La semaglutida se encuentra entre los fármacos autorizados para el tratamiento de la obesidad porque responde de manera directa a los mecanismos fisiopatológicos que sostienen esta enfermedad crónica y porque ha demostrado, en estudios clínicos controlados, una eficacia y seguridad superiores a las de intervenciones no farmacológicas aisladas en una proporción significativa de pacientes.
Desde el punto de vista biológico, la obesidad no es únicamente el resultado de decisiones individuales, sino una alteración persistente de los sistemas que regulan el balance energético. En las personas con obesidad existe una disfunción de las señales hormonales que informan al sistema nervioso central sobre el estado de saciedad y de las reservas energéticas. La semaglutida actúa sobre este eje regulador al imitar la acción del péptido similar al glucagón tipo (GLP-1) uno, una hormona intestinal que participa de forma clave en la regulación del apetito y del metabolismo. Al estimular de manera sostenida los receptores de esta hormona en el cerebro, el medicamento reduce la sensación de hambre, incrementa la saciedad tras las comidas y contribuye a una menor ingesta calórica diaria. De forma adicional, enlentece el vaciamiento gástrico, lo que prolonga la plenitud postprandial y favorece el control del tamaño de las porciones.
La autorización de la semaglutida también se fundamenta en la magnitud y consistencia de la pérdida de peso observada en los ensayos clínicos. En personas con obesidad o con sobrepeso acompañado de comorbilidades, el tratamiento, combinado con una dieta hipocalórica y un aumento de la actividad física, ha permitido alcanzar reducciones del peso corporal claramente superiores al umbral considerado clínicamente significativo. Estas pérdidas no solo superan el cinco por ciento del peso inicial en una gran proporción de pacientes, sino que con frecuencia alcanzan cifras más elevadas, asociadas a beneficios metabólicos y cardiovasculares progresivamente mayores. Este efecto es especialmente relevante en un contexto en el que las modificaciones del estilo de vida, aunque esenciales, suelen verse limitadas por adaptaciones fisiológicas que favorecen la recuperación del peso perdido.
Otro motivo central para su autorización es el impacto favorable de la semaglutida sobre los factores de riesgo cardiometabólico que acompañan a la obesidad. La reducción del tejido adiposo se asocia con mejoras en la glucemia, en el perfil lipídico, en la presión arterial y en los marcadores de inflamación sistémica. Estas modificaciones contribuyen a disminuir el riesgo de cardiopatía coronaria, insuficiencia cardíaca y arritmias como la fibrilación auricular, condiciones que explican una parte importante de la morbimortalidad relacionada con la obesidad. En personas con diabetes tipo dos, la acción del fármaco sobre la secreción de insulina dependiente de glucosa añade un beneficio adicional en el control metabólico.
La semaglutida ha sido autorizada también porque su perfil de seguridad es bien conocido y aceptable cuando se utiliza en las indicaciones aprobadas. Los efectos adversos más frecuentes se relacionan con el aparato digestivo y, en la mayoría de los casos, son transitorios y manejables con una titulación gradual y un adecuado seguimiento clínico. Este balance entre beneficios y riesgos es fundamental en una enfermedad que requiere tratamientos de largo plazo.
La inclusión de la semaglutida como opción terapéutica reconoce que la obesidad exige un abordaje integral y sostenido. En personas con un índice de masa corporal igual o superior a treinta kilogramos por metro cuadrado, o igual o superior a veintisiete kilogramos por metro cuadrado cuando existen comorbilidades relacionadas con el exceso de peso, el tratamiento farmacológico puede actuar como un apoyo decisivo cuando las estrategias basadas únicamente en cambios de estilo de vida no logran los objetivos esperados. La semaglutida no sustituye a la alimentación saludable ni a la actividad física, sino que potencia su eficacia al contrarrestar los mecanismos biológicos que dificultan la pérdida y el mantenimiento del peso corporal.
Mecanismo de acción
Los medicamentos utilizados para el tratamiento de la obesidad ejercen su efecto a través de múltiples mecanismos biológicos que intervienen en el control del peso corporal, lo que refleja la complejidad de esta enfermedad. Entre las vías más relevantes se encuentra el sistema de las hormonas incretinas, un conjunto de señales endocrinas que coordinan la respuesta metabólica del organismo a la ingesta de alimentos y participan de manera directa en la regulación del apetito, la saciedad y el metabolismo de la glucosa.
Una de las incretinas más estudiadas es el péptido similar al glucagón tipo uno, una hormona producida a partir del gen del proglucagón en las células enteroendocrinas tipo L, localizadas principalmente en el intestino delgado distal y en el colon. Su liberación ocurre como respuesta fisiológica a la llegada de nutrientes al tracto gastrointestinal tras la ingesta oral. Una vez secretada, esta hormona actúa uniéndose a receptores específicos distribuidos en diversos órganos y tejidos, entre ellos las células beta del páncreas, la mucosa gástrica, el riñón, el corazón y regiones del sistema nervioso central como el hipotálamo, que desempeña un papel central en el control del balance energético.
La activación de estos receptores desencadena una serie de efectos metabólicos coordinados. En el páncreas, el péptido similar al glucagón tipo uno potencia la liberación y secreción de insulina cuando las concentraciones de glucosa en sangre se encuentran elevadas, lo que contribuye a mejorar el control glucémico. De manera simultánea, reduce la secreción de glucagón en situaciones de hiperglucemia o de niveles normales de glucosa, disminuyendo así la producción hepática de glucosa. A nivel gastrointestinal, retrasa el vaciamiento gástrico, lo que prolonga la sensación de plenitud tras las comidas. En el sistema nervioso central, su acción sobre los circuitos hipotalámicos relacionados con el apetito favorece una reducción de la ingesta alimentaria al incrementar la saciedad y disminuir la sensación de hambre.
Sin embargo, la acción del péptido similar al glucagón tipo uno endógeno es breve, ya que su vida media en circulación es de apenas uno a dos minutos. Esto se debe a su rápida degradación por la enzima dipeptidil peptidasa cuatro, que inactiva la hormona poco después de su liberación. Esta característica limita su utilidad terapéutica directa, pero ha impulsado el desarrollo de análogos sintéticos diseñados para resistir la degradación enzimática. Estos agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo uno presentan una vida media considerablemente más prolongada, lo que permite una estimulación sostenida de los receptores y hace viable su uso clínico.
La semaglutida es uno de estos agonistas sintéticos y constituye un ejemplo claro de cómo la modificación estructural de una molécula puede traducirse en beneficios terapéuticos relevantes. Su resistencia a la degradación enzimática permite una administración subcutánea semanal, manteniendo niveles estables del fármaco en el organismo. Gracias a esta acción prolongada, se logra una reducción persistente del apetito y de la ingesta calórica, junto con mejoras metabólicas asociadas a la pérdida de peso.
El reconocimiento de estos efectos llevó a que, en el año dos mil veintiuno, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobara la semaglutida a una dosis de 2,4 miligramos como tratamiento complementario a la reducción de la ingesta calórica y al incremento de la actividad física para el control crónico del peso corporal. Esta indicación se dirige a adultos con obesidad, definida por un índice de masa corporal mayor o igual a treinta kilogramos por metro cuadrado, o con sobrepeso, definido por un índice de masa corporal mayor o igual a veintisiete kilogramos por metro cuadrado, cuando existe al menos una comorbilidad relacionada con el exceso de peso.
Dosificación de Semaglutida
La semaglutida ha sido autorizada en distintas indicaciones clínicas con esquemas posológicos diferenciados porque su efecto farmacológico depende de la dosis administrada y del objetivo terapéutico perseguido. En el contexto de la diabetes tipo dos, la semaglutida subcutánea a una dosis de 1,0 miligramos una vez por semana demostró ser suficiente para mejorar el control glucémico mediante la estimulación dependiente de la glucosa de la secreción de insulina y la inhibición de la secreción de glucagón. Sin embargo, el tratamiento de la obesidad requiere una acción más intensa y sostenida sobre los circuitos neuroendocrinos que regulan el apetito y la saciedad, lo que justifica el uso de una dosis mayor, específicamente 2,4 miligramos administrados por vía subcutánea una vez por semana.
El esquema de inicio gradual responde a fundamentos fisiológicos y de tolerabilidad. El tratamiento comienza con una dosis de 0,25 miligramos administrada una vez por semana durante 4 semanas, aplicada en el tejido subcutáneo del abdomen, el muslo o la parte superior del brazo. Esta fase inicial no tiene como objetivo principal la pérdida de peso, sino permitir que el organismo se adapte progresivamente a la activación del receptor del péptido similar al glucagón tipo uno. Posteriormente, la dosis se incrementa de forma escalonada en intervalos de 4 semanas, a lo largo de un periodo total de 16 semanas, hasta alcanzar la dosis objetivo de 2,4 miligramos por semana. Este aumento gradual reduce la probabilidad e intensidad de efectos gastrointestinales y mejora la adherencia al tratamiento a largo plazo.
Desde el punto de vista molecular, la semaglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo uno de acción prolongada, con una similitud estructural del 94 por ciento con la hormona humana nativa. Presenta modificaciones específicas en su estructura que permiten una unión reversible a la albúmina plasmática, lo que disminuye su eliminación por vía renal y la protege frente a la degradación enzimática mediada por la dipeptidil peptidasa cuatro. A pesar de estas modificaciones, conserva una afinidad elevada por su receptor, lo que garantiza una señalización biológica eficaz. Como consecuencia, la molécula se degrada de forma más lenta y alcanza una vida media prolongada, que oscila entre 155 y 184 horas, característica que hace posible su administración semanal sin pérdida de eficacia terapéutica.
En términos funcionales, la semaglutida actúa estimulando la secreción de insulina por las células beta pancreáticas y reduciendo la secreción de glucagón de manera estrictamente dependiente de la concentración de glucosa en sangre. Este perfil disminuye el riesgo de hipoglucemia y contribuye a la estabilidad metabólica. En relación con el peso corporal, su principal mecanismo no se basa en un aumento del gasto energético, sino en una reducción sostenida de la ingesta energética. La activación de los receptores en el sistema nervioso central modula los centros hipotalámicos del apetito, lo que se traduce en una menor sensación de hambre y una ingesta calórica espontáneamente reducida.
Además, en comparación con placebo, la semaglutida ha demostrado producir una disminución significativa de los antojos alimentarios, un aumento de la sensación de plenitud tras las comidas y una mayor saciedad sostenida a lo largo del día. Estos efectos favorecen un mejor control consciente y fisiológico de la alimentación, facilitando la adherencia a una dieta hipocalórica.
Efectos adversos
Los efectos adversos asociados al uso de semaglutida deben interpretarse dentro de su mecanismo de acción y de la compleja interacción entre el aparato digestivo y el sistema nervioso central que caracteriza a los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo uno. Aunque durante años se ha propuesto que las manifestaciones gastrointestinales podrían ser las principales responsables de la pérdida de peso observada con estos fármacos, la evidencia científica disponible indica que esta explicación es insuficiente. Los análisis cuantitativos han demostrado que solo una fracción mínima de la reducción ponderal total, inferior a un punto porcentual, puede atribuirse a la presencia de náuseas o vómitos, lo que confirma que la pérdida de peso se debe fundamentalmente a la modulación central del apetito y la saciedad, y no a un efecto adverso mal tolerado.
De manera teórica, el retraso del vaciamiento gástrico podría contribuir a una mayor sensación de plenitud y, por tanto, a una menor ingesta energética. Sin embargo, los estudios fisiológicos realizados con semaglutida han mostrado que su efecto sobre el vaciamiento gástrico es limitado y tiende a atenuarse con el tiempo, lo que refuerza la idea de que su eficacia clínica no depende de una alteración mecánica persistente de la digestión, sino de cambios sostenidos en la regulación neuroendocrina del apetito.
Como ocurre con otros fármacos de esta clase, los efectos adversos más frecuentes observados con la semaglutida afectan al aparato gastrointestinal. Entre ellos se incluyen náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento. En la mayoría de los pacientes, estos eventos son de intensidad leve a moderada, tienen un carácter transitorio y aparecen principalmente durante las primeras veinte semanas de tratamiento, coincidiendo con el periodo de incremento progresivo de la dosis. Este patrón temporal sugiere que el organismo desarrolla una adaptación gradual a la activación del receptor del péptido similar al glucagón tipo uno, lo que explica la disminución de los síntomas con el mantenimiento del tratamiento.
Además de los síntomas digestivos, se ha descrito un aumento del riesgo de trastornos relacionados con la vesícula biliar, especialmente la formación de cálculos biliares. Este fenómeno parece estar más vinculado a la pérdida de peso rápida que al efecto directo del medicamento sobre la vesícula, ya que la reducción acelerada del tejido adiposo se asocia a cambios en la composición de la bilis y a una mayor propensión a la colelitiasis.
La semaglutida presenta contraindicaciones claras que responden a criterios de seguridad. No debe utilizarse durante el embarazo, dado que la pérdida de peso no es un objetivo terapéutico en esta etapa y existe incertidumbre sobre sus efectos en el desarrollo fetal. Asimismo, está contraindicada en personas con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o con síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo dos, así como en aquellos con hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los componentes de la formulación.
Los mecanismos fisiopatológicos que explican los efectos gastrointestinales no se comprenden por completo. Se ha planteado que podrían relacionarse con la acción del fármaco sobre la motilidad gastrointestinal, con modificaciones en la secreción de otras hormonas peptídicas digestivas o con efectos directos e indirectos sobre centros cerebrales que integran señales viscerales. Es probable que estos factores actúen de forma combinada y variable entre individuos.
Desde el punto de vista clínico, el manejo de estos efectos adversos se basa principalmente en estrategias conductuales y en una titulación cuidadosa de la dosis. Se recomienda aconsejar a los pacientes que coman despacio, reduzcan el tamaño de las porciones, interrumpan la ingesta al alcanzar la saciedad y eviten alimentos con alto contenido de grasa, que tienden a exacerbar los síntomas. En algunos casos, puede ser necesario ajustar de manera flexible el ritmo de incremento de la dosis o emplear tratamientos complementarios, como fármacos contra las náuseas, para mejorar la tolerabilidad. Más allá de la titulación gradual, aún se requieren estudios adicionales que permitan establecer estrategias más específicas para la prevención y el tratamiento de los efectos gastrointestinales asociados al uso de semaglutida.
Al igual que ocurre con otros fármacos que actúan como agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo uno, el uso de semaglutida se ha vinculado a un aumento en la incidencia de eventos relacionados con la vesícula biliar cuando se compara con placebo. Este hallazgo ha sido consistente en distintos estudios clínicos y debe interpretarse en el contexto de los profundos cambios metabólicos que acompañan a la pérdida de peso inducida farmacológicamente.
El mecanismo preciso por el cual se favorece la aparición de colelitiasis no se conoce con exactitud, pero existen varias hipótesis plausibles. Una de las explicaciones más aceptadas es que la pérdida de peso marcada y acelerada, observada en una proporción de pacientes tratados con semaglutida, altera la homeostasis biliar. La reducción rápida del tejido adiposo incrementa la movilización de colesterol hacia el hígado, lo que puede modificar la composición de la bilis y favorecer su sobresaturación. Este fenómeno no es exclusivo del tratamiento farmacológico, ya que la colelitiasis y la necesidad de colecistectomía son complicaciones bien reconocidas en personas que experimentan descensos ponderales rápidos mediante dietas muy bajas en energía o tras procedimientos de cirugía bariátrica.
Además de este efecto indirecto asociado a la pérdida de peso, se ha planteado que el péptido similar al glucagón tipo uno y sus agonistas podrían ejercer una acción directa sobre la fisiología de la vesícula biliar. Entre los posibles mecanismos se incluyen cambios en la secreción biliar y alteraciones en la motilidad vesicular, que podrían favorecer el estancamiento de la bilis y facilitar la formación de cálculos. Estas hipótesis aún requieren confirmación experimental, pero sugieren que la relación entre estos medicamentos y la colelitiasis es multifactorial.
Ante la sospecha clínica de enfermedad litiásica biliar, se recomienda la realización de estudios de imagen dirigidos a evaluar la vesícula biliar, junto con un seguimiento clínico adecuado. En este contexto, resulta necesario profundizar en la identificación de los individuos con mayor susceptibilidad a desarrollar cálculos biliares durante el tratamiento con semaglutida. Asimismo, se requieren investigaciones adicionales que evalúen la eficacia de estrategias preventivas, como el uso de ácido ursodesoxicólico a una dosis diaria de quinientos miligramos o la recomendación de asegurar un consumo mínimo de siete gramos de grasa al día, con el objetivo de estimular el vaciamiento regular de la vesícula biliar.
Más allá de los eventos biliares, se han descrito efectos adversos poco frecuentes pero clínicamente relevantes asociados al uso de semaglutida. Entre ellos se incluyen casos de pancreatitis aguda, episodios de hipoglucemia, lesión renal aguda, progresión de la retinopatía diabética en personas con diabetes tipo dos y reacciones de hipersensibilidad, como angioedema y anafilaxia. Aunque estos eventos son raros, su reconocimiento es fundamental para una vigilancia adecuada y una toma de decisiones informada en la práctica clínica.
Por otra parte, la semaglutida comparte con otros agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo uno la capacidad de inducir un ligero aumento de la frecuencia cardíaca, generalmente en el rango de uno a cuatro latidos por minuto. Aunque este incremento suele ser modesto, se recomienda la monitorización rutinaria del pulso en los pacientes en tratamiento. En aquellos casos en los que se observen aumentos persistentes y clínicamente significativos de la frecuencia cardíaca, debe considerarse la suspensión del medicamento. Este enfoque preventivo permite maximizar los beneficios metabólicos y de control del peso de la semaglutida, minimizando al mismo tiempo los riesgos potenciales asociados a su uso prolongado.
Implicaciones terapéuticas de la semaglutida en el manejo integral y crónico de la obesidad
La elevada eficacia de la semaglutida para disminuir el apetito y reducir los episodios de ingesta no planificada ha modificado de manera sustancial el enfoque tradicional del tratamiento conductual de la obesidad. Al ejercer una potente acción sobre los circuitos neuroendocrinos que regulan el hambre y la saciedad, este medicamento puede lograr un control tan marcado de la conducta alimentaria que, en algunos pacientes, la intensidad del asesoramiento dietético y conductual requerido sea menor que la empleada históricamente. No obstante, esta reducción en la necesidad de intervenciones conductuales intensivas no implica la eliminación de la educación nutricional ni del fomento de la actividad física. Ambos componentes siguen siendo fundamentales, no solo para sostener la pérdida de peso, sino también para mejorar los factores de riesgo cardiovascular, como la presión arterial, el perfil lipídico y la sensibilidad a la insulina.
Las respuestas al tratamiento con semaglutida no son homogéneas en todas las poblaciones. En personas con diabetes tipo dos, la magnitud de la pérdida de peso suele ser menor que en aquellas sin esta condición. Diversos mecanismos pueden explicar esta diferencia. El mejor control glucémico reduce la glucosuria y, por tanto, la pérdida calórica asociada a la excreción de glucosa en la orina. Además, la normalización progresiva de la glucemia puede acompañarse de una disminución de la tasa metabólica basal, fenómeno que suele observarse paralelamente a la pérdida de peso. A esto se suman factores conductuales, como una menor adherencia dietética o el denominado “picoteo defensivo”, motivado por el temor a la hipoglucemia, que puede conducir a una ingesta adicional de alimentos.
La relación dosis-respuesta de la semaglutida también resulta clave para comprender su impacto clínico. La dosis de 2,4 miligramos ha demostrado inducir una pérdida de peso significativamente mayor que la dosis de 1,0 miligramo, lo que confirma que una estimulación más intensa y sostenida del receptor del péptido similar al glucagón tipo uno es necesaria para alcanzar beneficios máximos en el control del peso corporal. Esta diferencia no es meramente cuantitativa, sino que refleja una mayor modulación de los mecanismos centrales del apetito y de la conducta alimentaria.
El patrón temporal de la pérdida de peso con semaglutida presenta características distintivas. Durante el periodo de titulación progresiva, que se extiende a lo largo de dieciséis semanas, los pacientes suelen experimentar descensos ponderales relevantes. Sin embargo, la pérdida máxima no se alcanza hasta después de mantener la dosis completa durante aproximadamente un año. A diferencia de lo observado con otros medicamentos contra la obesidad o con intervenciones conductuales aisladas, en las que suele aparecer una meseta alrededor de los seis meses, la semaglutida permite una reducción continua del peso corporal más allá de ese periodo. Este efecto sostenido es percibido positivamente por los pacientes y probablemente contribuye a una mayor adherencia al tratamiento a largo plazo.
La experiencia clínica y los ensayos controlados han puesto de manifiesto que la suspensión del medicamento se asocia con una recuperación de peso relativamente rápida. Este fenómeno se observó de forma clara en los participantes que interrumpieron el tratamiento tras un periodo inicial de veinte semanas. La recuperación ponderal posterior a la retirada del fármaco no es un hallazgo inesperado, ya que también se ha descrito tras la finalización de otros tratamientos farmacológicos y de intervenciones conductuales. Este patrón refuerza la idea de que la obesidad, en la mayoría de las personas, debe entenderse como una enfermedad crónica que puede ser controlada, pero no erradicada, y que por tanto requiere estrategias terapéuticas sostenidas en el tiempo.
Fuente y lecturas recomendadas:
-
- Chao, A. M., Tronieri, J. S., Amaro, A., & Wadden, T. A. (2023). Semaglutide for the treatment of obesity. Trends in cardiovascular medicine, 33(3), 159–166. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2021.12.008
