Lesión hepática inducida por fármacos y toxinas

Los fármacos que poseen un potencial hepatotóxico o que implican exposición a hepatotoxinas, incluidas las sustancias herbales y dietéticas de venta libre, son una causa relevante de enfermedad hepática. Estos agentes pueden desencadenar una variedad de reacciones adversas en el hígado, desde lesiones leves hasta condiciones severas que amenazan la vida. El sitio web LiverTox, administrado por el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (NIH), es una herramienta valiosa para evaluar la relación entre los fármacos y la toxicidad hepática, ofreciendo información detallada sobre los mecanismos de acción, los riesgos asociados y las características de los agentes implicados. Además, existen diversas herramientas de evaluación de causalidad que permiten establecer un vínculo entre la administración de un medicamento y la aparición de daño hepático.
Entre los fármacos más comúnmente implicados en la hepatotoxicidad se encuentran los antibióticos, cuya utilización generalizada aumenta la probabilidad de que se presenten efectos adversos sobre el hígado. Sin embargo, la toxicidad no se limita a estos fármacos, ya que la interacción de un agente hepatotóxico con otro puede potenciar los efectos adversos. Ejemplos de estas interacciones incluyen la combinación de isoniazida y rifampicina, que son comúnmente administradas en el tratamiento de la tuberculosis, o la combinación de paracetamol y alcohol, que aumenta el riesgo de daño hepático debido a la sobrecarga en las vías metabólicas del hígado. Asimismo, la coadministración de inhibidores de puntos de control inmunitarios puede incrementar la hepatotoxicidad. En estos casos, el daño hepático puede ser más pronunciado debido a la acción conjunta de los fármacos.
El diagnóstico de la hepatotoxicidad inducida por fármacos es un proceso complejo que generalmente se basa en la exclusión de otras posibles causas de enfermedad hepática. Esto implica una evaluación detallada de la historia clínica del paciente, la identificación de otros factores de riesgo y la realización de pruebas de función hepática. De manera particular, la medición de los niveles de aminotransferasas hepáticas, como la alanina aminotransferasa (ALT), es clave para detectar alteraciones en la función hepática. Se ha establecido que los niveles elevados de ALT en los ensayos clínicos previos a la comercialización de medicamentos, junto con los informes posteriores a la comercialización, pueden estar relacionados con un mayor riesgo de hepatotoxicidad. Esto sugiere que la vigilancia continua del perfil hepático de los pacientes es esencial para identificar posibles efectos adversos en fases tempranas.
En cuanto a los pacientes con cirrosis hepática preexistente, la evidencia sugiere que, en la mayoría de los casos, no existe un riesgo mayor de hepatotoxicidad inducida por medicamentos, salvo en aquellos fármacos específicamente mencionados, como los utilizados para tratar la tuberculosis (isoniazida y rifampicina), la infección por VIH, el ácido obeticólico y, posiblemente, la azitromicina. No obstante, cuando la hepatotoxicidad ocurre en individuos con cirrosis, el daño hepático puede ser más grave y su pronóstico más desfavorable debido a la insuficiencia hepática preexistente. Además, la población de pacientes mayores puede tener un riesgo incrementado de sufrir hepatotoxicidad, especialmente por agentes como la amoxicilina-ácido clavulánico, la isoniazida y la nitrofurantoína. En estos pacientes, es más frecuente la aparición de lesiones hepáticas persistentes y colestáticas, en lugar de hepatocelulares, comparado con los pacientes más jóvenes.
La toxicidad hepática inducida por medicamentos puede clasificarse de acuerdo con su patogénesis o la apariencia histológica predominante. Uno de los parámetros utilizados para clasificar este tipo de lesiones es el valor R, que se calcula como la relación entre la ALT y el límite superior normal, dividido por la relación de la fosfatasa alcalina y su límite superior normal. Dependiendo de su valor, la hepatotoxicidad puede ser clasificada como hepatocelular (cuando el valor R es mayor o igual a 5), mixta (cuando el valor R está entre 2 y 5) o colestática (cuando el valor R es menor a 2). Esta clasificación ayuda a comprender la naturaleza del daño hepático y a guiar el tratamiento adecuado.
El daño hepático inducido por fármacos puede presentar características clínicas e histológicas similares a las de otras enfermedades hepáticas, como la hepatitis viral, la obstrucción de las vías biliares o el síndrome del conducto biliar desaparecido. Esto puede complicar el diagnóstico, ya que los síntomas y las alteraciones bioquímicas pueden imitar otras patologías hepáticas. Un factor clave para predecir el pronóstico en pacientes con hepatotoxicidad es la aparición de ictericia, junto con niveles séricos de aminotransferasas al menos tres veces superiores al límite superior de lo normal, lo que está asociado a una tasa de mortalidad del 10% o superior, según la llamada «Ley de Hy».
Para predecir la mortalidad a los seis meses en pacientes con daño hepático inducido por fármacos, se han desarrollado modelos que consideran factores como la presencia de comorbilidades, el puntaje MELD (Model for End-Stage Liver Disease) y los niveles de albúmina sérica. Estos indicadores permiten valorar la gravedad de la insuficiencia hepática y guiar las decisiones clínicas para optimizar el tratamiento y mejorar el pronóstico de los pacientes.
Categoría según la Patogénesis:
A. Hepatotoxicidad Directa
La hepatotoxicidad directa inducida por fármacos se caracteriza por una relación dosis-dependiente en la severidad del daño hepático, un período latente que sigue a la exposición y una susceptibilidad individual variable. Esto significa que la toxicidad hepática suele ser más pronunciada cuando la dosis del fármaco aumenta, aunque la respuesta puede variar entre distintos individuos debido a diferencias en la metabolización y en la susceptibilidad genética.
Un ejemplo clásico de hepatotoxicidad directa es la inducida por el paracetamol (acetaminofén). Este fármaco es conocido por causar daño hepático en dosis altas debido a la formación de metabolitos tóxicos. La toxicidad del paracetamol se puede predecir con el uso del nomograma de Rumack-Matthew, que ayuda a estimar el riesgo de daño hepático a partir del nivel de concentración sérica de paracetamol en el tiempo posterior a la ingesta. La gravedad de la toxicidad por paracetamol se ve aumentada en condiciones como el ayuno, que agota las reservas de glutatión en el hígado, y el consumo crónico de alcohol, que induce la actividad de la enzima citocromo P450 2E1, lo que favorece la formación del metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI).
A su vez, la toxicidad por paracetamol puede ser mitigada en ciertos casos por tratamientos que aumentan las reservas de glutatión, como el uso de la N-acetilcisteína, un antídoto que actúa principalmente reponiendo este antioxidante hepático. También se ha demostrado que el uso de estatinas, fibratos y antiinflamatorios no esteroides (AINEs) puede reducir la toxicidad del paracetamol al alterar los mecanismos de metabolización de este fármaco.
Además del paracetamol, existen varios otros fármacos y sustancias que pueden inducir hepatotoxicidad directa. Entre ellos se incluyen:
- Alcohol: El consumo excesivo de alcohol es una causa bien conocida de hepatotoxicidad, que puede culminar en cirrosis hepática. El alcohol genera un estrés oxidativo significativo en el hígado, lo que puede llevar a la inflamación y al daño celular.
- Amanita phalloides (hongo): Este hongo contiene toxinas potentes que dañan de manera severa el hígado, a menudo de forma letal, si no se administra tratamiento rápidamente.
- Tetracloruro de carbono y cloroformo: Son compuestos químicos industriales que dañan el hígado a través de la formación de radicales libres y el estrés oxidativo.
- Metales pesados: La exposición a metales como el plomo, mercurio y arsénico puede provocar toxicidad hepática, debido a su capacidad para interactuar con los componentes celulares del hígado.
- Mercaptopurina y niacina: Son fármacos que, aunque utilizados en tratamientos específicos, pueden inducir lesiones hepáticas en algunos pacientes.
- Ácido obeticólico: Este fármaco, utilizado en algunas condiciones hepáticas, ha demostrado tener un riesgo asociado de toxicidad hepática en ciertos contextos.
- Fosforo, pirazinamida y tetraciclinas: Son fármacos y compuestos químicos que también han sido vinculados con efectos adversos sobre el hígado.
- Tipranavir: Un fármaco utilizado en el tratamiento de la infección por VIH que puede causar daño hepático.
- Ácido valproico: Este medicamento anticonvulsivo puede provocar hepatitis y daño hepático, especialmente en niños.
- Vitamina A: Aunque es esencial para la salud, su toxicidad por sobredosis puede provocar daño hepático.
La hepatotoxicidad directa generalmente ocurre como resultado de una combinación de factores como la dosis del fármaco, la duración de la exposición, la susceptibilidad genética del paciente, la presencia de otras condiciones de salud y el uso concomitante de otras sustancias que modulan la metabolización del fármaco. Esto resalta la importancia de un manejo cuidadoso de estos medicamentos, especialmente en pacientes con factores de riesgo preexistentes.
B. Reacciones Idiosincráticas
A excepción del paracetamol, la mayoría de las hepatotoxicidades graves inducidas por fármacos son idiosincráticas. Estas reacciones idiosincráticas tienen características particulares que las diferencian de las toxicidades relacionadas con la dosis. En primer lugar, son esporádicas y no están directamente relacionadas con la dosis del medicamento, siempre que se mantenga por debajo de un umbral general de 100 mg/día. Además, estas reacciones a menudo presentan características que sugieren una respuesta alérgica, como fiebre y eosinofilia, y pueden ir acompañadas de síndromes como el síndrome de rash con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés). Este tipo de reacción, aunque grave, puede tener un resultado favorable si se interrumpe el fármaco responsable.
Es importante señalar que las reacciones idiosincráticas son más graves en algunas poblaciones, como las personas negras, en comparación con las personas blancas, lo que sugiere que hay factores genéticos y étnicos que modulan la respuesta del hígado a ciertos fármacos. Un aspecto distintivo de las hepatotoxicidades idiosincráticas es que, a menudo, no se observan durante los ensayos clínicos previos a la comercialización del medicamento, pero pueden aparecer durante la vigilancia postcomercialización, lo que pone de manifiesto la importancia de seguir monitorizando la seguridad de los fármacos una vez que se encuentran en el mercado.
Ejemplos de medicamentos asociados con reacciones idiosincráticas incluyen:
- Abacavir: Un antirretroviral que puede inducir hepatitis severa en ciertos individuos.
- Amiodarona: Un fármaco antiarrítmico conocido por causar daño hepático en algunos pacientes.
- Carbamazepina: Utilizada en trastornos neurológicos, puede causar reacciones hepáticas graves.
- Dapsone: Un antimicrobiano usado para tratar la lepra y otras infecciones, que puede inducir daño hepático.
- Diclofenaco: Un AINE que, aunque utilizado ampliamente, se ha asociado con hepatotoxicidad en algunas personas.
- Isoniazida: Un antibiótico utilizado en el tratamiento de la tuberculosis, que puede causar hepatotoxicidad en ciertos casos.
- Lamotrigina: Un anticonvulsivo que ha sido vinculado a reacciones hepáticas graves.
- Nevirapina: Un medicamento antirretroviral que puede inducir daño hepático severo.
- Phenytoin: Un anticonvulsivo asociado con daño hepático en casos raros.
Aunque las reacciones idiosincráticas no suelen estar relacionadas con la dosis, pueden ocurrir en cualquier momento del tratamiento, y en la mayoría de los casos, la interrupción del medicamento responsable puede resultar en la reversibilidad del daño hepático. Sin embargo, algunos pacientes pueden desarrollar formas crónicas de hepatotoxicidad, especialmente si se presenta una lesión hepática aguda severa o si existen factores predisponentes como la edad avanzada, dislipidemia o enfermedades hepáticas preexistentes. La cronicidad de la lesión hepática inducida por fármacos es más frecuente cuando la lesión es severa y persistente.
C. Hepatotoxicidad Indirecta
La hepatotoxicidad indirecta se refiere a un tipo de daño hepático que ocurre cuando el uso de un fármaco exacerba una enfermedad hepática preexistente. En este contexto, el fármaco no es directamente hepatotóxico, pero puede inducir una exacerbación de una condición hepática que ya estaba presente en el paciente. Un ejemplo clásico de hepatotoxicidad indirecta es el desencadenamiento de una recaída de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) cuando se administra terapia inmunosupresora en pacientes con enfermedades autoinmunes no hepáticas. Los inmunosupresores, al reducir la respuesta inmune, pueden permitir que el VHB, que estaba en un estado latente o controlado, se reactive, lo que lleva a una inflamación hepática grave.
Este tipo de hepatotoxicidad es particularmente importante en pacientes con infecciones virales previas o enfermedades hepáticas crónicas, ya que ciertos fármacos pueden provocar un resurgimiento de la enfermedad hepática, acelerando su progresión o haciendo más difícil su tratamiento.
Categoría según la Histopatología:
A. Lesión Colestática
La lesión hepática colestática inducida por fármacos se caracteriza por la alteración del flujo biliar, lo que provoca una acumulación de bilis en el hígado. La colestasis puede clasificarse en dos tipos principales: no inflamatoria e inflamatoria, dependiendo de los mecanismos subyacentes y las características histopatológicas observadas.
- Colestasis No Inflamatoria
La colestasis no inflamatoria ocurre cuando los fármacos inhiben o inducen una deficiencia genética en los sistemas de transporte hepatobiliar. En este tipo de lesión, los conductos biliares no muestran signos significativos de inflamación, pero el transporte de bilis se ve interrumpido, lo que lleva a una acumulación de bilis en el hígado. Los medicamentos que inducen este tipo de colestasis incluyen:- Esteroides anabólicos: Especialmente aquellos que contienen un grupo alquilo o etinilo en el carbono 17, como el metiltestosterona.
- Azatioprina: Un inmunosupresor utilizado en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y en trasplantes.
- Cetirizina: Un antihistamínico utilizado comúnmente para tratar alergias.
- Ciclosporina: Un inmunosupresor utilizado en trasplantes de órganos.
- Diclofenaco: Un AINE que puede inducir daño hepático en algunos casos.
- Estrógenos: Tanto los estrógenos en tratamientos hormonales como en anticonceptivos pueden afectar la función hepática.
- Febuxostat: Un medicamento utilizado para tratar la gota.
- Indinavir: Un inhibidor de proteasa utilizado en el tratamiento del VIH, que puede aumentar el riesgo de hiperbilirrubinemia indirecta, especialmente en pacientes con síndrome de Gilbert.
- Mercaptopurina: Un agente quimioterapéutico que también se usa para tratar enfermedades autoinmunes.
- Tamoxifeno: Un fármaco utilizado en el tratamiento del cáncer de mama.
- Temozolomida: Un agente quimioterapéutico.
- Ticlopidina: Un antiplaquetario utilizado para prevenir accidentes cerebrovasculares y problemas cardíacos.
Este tipo de colestasis no inflamatoria es típicamente reversible con la interrupción del fármaco causante, aunque en algunos casos, la exposición prolongada puede llevar a un daño hepático más serio.
- Colestasis Inflamatoria
En la colestasis inflamatoria, los fármacos provocan inflamación en las áreas portales del hígado, lo que conlleva a daño en los conductos biliares (colangitis). En algunos casos, la inflamación puede ser tan severa que provoca la pérdida de conductos biliares o un daño predominante en los conductos biliares grandes. Esta forma de colestasis a menudo se asocia con características alérgicas, como eosinofilia, y en algunos casos, con la aparición de síndrome de rash con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Los medicamentos que se asocian con colestasis inflamatoria incluyen:- Amoxicilina-ácido clavulánico: Es uno de los agentes más comunes que causa lesión hepática inducida por fármacos, particularmente cuando se usa en combinación.
- Azatioprina: Ya mencionada en la categoría de colestasis no inflamatoria, también puede inducir colestasis inflamatoria en algunos casos.
- Azitromicina: Un antibiótico que puede inducir colestasis inflamatoria, particularmente en pacientes con susceptibilidad.
- Captopril: Un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) utilizado en la hipertensión y la insuficiencia cardíaca.
- Celecoxib: Un AINE que se asocia con hepatotoxicidad en algunos pacientes.
- Cephalosporinas: Un grupo de antibióticos que pueden inducir colestasis inflamatoria.
- Clorotiazida: Un diurético utilizado en el tratamiento de la hipertensión y la retención de líquidos.
- Clorpromazina: Un antipsicótico que puede causar efectos adversos hepáticos, incluida la colestasis inflamatoria.
- Eritromicina: Un antibiótico que, aunque generalmente seguro, puede inducir colestasis en ciertos pacientes.
- Mercaptopurina: También causa colestasis inflamatoria en algunos casos.
- Pazopanib: Un inhibidor de tirosina quinasa utilizado en el tratamiento del cáncer, asociado con daño hepático.
- Penicilamina: Un medicamento utilizado en la enfermedad de Wilson y otras condiciones, que puede causar hepatotoxicidad.
- Proclorperazina: Un antipsicótico que puede inducir colestasis inflamatoria.
- Penicilinas semisintéticas (como cloxacilina): Pueden causar daño hepático en algunos pacientes.
- Sulfadiazina: Un antibiótico que puede inducir colestasis en pacientes sensibles.
- Temozolomida: Además de causar colestasis no inflamatoria, también puede inducir colestasis inflamatoria en algunos casos.
La colestasis, ya sea inflamatoria o no inflamatoria, es una de las formas de lesión hepática inducida por fármacos que puede llevar a enfermedades hepáticas crónicas si no se maneja adecuadamente. En particular, la toxicidad colestática y mixta (colestática-hepatocelular) es más probable que conduzca a enfermedades hepáticas crónicas que la toxicidad hepatocelular pura. Esto subraya la necesidad de un diagnóstico temprano y de la discontinuación de los fármacos responsables para evitar daños hepáticos irreversibles y complicaciones a largo plazo, como la cirrosis y la insuficiencia hepática.
B. Lesión Hepatocelular
La lesión hepatocelular inducida por fármacos se caracteriza por un daño directo a los hepatocitos, que puede llevar a una hepatitis aguda o crónica, que en algunos casos presenta características histológicas y clínicas similares a las observadas en la hepatitis autoinmune. Esta lesión puede ser causada por una variedad de medicamentos, algunos de los cuales también pueden desencadenar otros tipos de lesiones hepáticas, como la colestasis o la inflamación del conducto biliar.
- Medicamentos que pueden causar hepatitis hepatocelular aguda o crónica:
- Minociclina y Nitrofurantoína: Estos son dos de los fármacos más comúnmente asociados con la hepatotoxicidad hepatocelular. La minociclina, un antibiótico de la clase de las tetraciclinas, se ha vinculado con hepatitis que puede asemejarse a la hepatitis autoinmune, al igual que la nitrofurantoína, utilizada para tratar infecciones urinarias.
- Aspirina: En raros casos, especialmente en dosis altas, la aspirina puede inducir una lesión hepática similar a la hepatitis.
- Isoniazida: Un medicamento esencial en el tratamiento de la tuberculosis, conocido por inducir hepatitis, particularmente en personas portadoras de virus de la hepatitis B o C.
- Metildopa: Un antihipertensivo que puede inducir hepatitis en algunos pacientes.
- AINEs (Anti-inflamatorios no esteroides): Aunque estos medicamentos son comúnmente utilizados, se ha documentado que pueden inducir hepatitis en algunos individuos.
- Propiltiouracilo: Un medicamento antitiroideo que, en algunos casos, puede desencadenar hepatotoxicidad, incluyendo hepatitis aguda.
- Terbinafina: Utilizada en el tratamiento de infecciones fúngicas, se ha asociado con hepatitis hepatocelular.
- Inhibidores del TNF (Factor de necrosis tumoral): Medicamentos como etanercept y adalimumab, utilizados para tratar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, pueden causar hepatitis hepatocelular.
- Vareniclina: Un medicamento utilizado para ayudar a dejar de fumar, se ha asociado con hepatotoxicidad en casos raros.
- Características Histológicas de la Lesión Hepatocelular Inducida por Fármacos
En los casos de hepatitis hepatocelular inducida por medicamentos, las características histológicas más comunes incluyen la presencia de neutrófilos en la zona portal y colestasis hepatocelular (acumulación de bilis dentro de los hepatocitos). La identificación de estas características puede ayudar a distinguir la hepatotoxicidad inducida por fármacos de otras formas de hepatitis, como la viral o la autoinmune. - Otros Medicamentos y Sustancias Asociadas con Hepatotoxicidad Hepatocelular:
- Cocaína: El consumo de cocaína, incluso en cantidades pequeñas, puede inducir una hepatitis grave y aguda.
- Diclofenaco: Un AINE comúnmente utilizado que, en raros casos, puede inducir daño hepático severo.
- Dimetilfumarato: Un medicamento utilizado para tratar la esclerosis múltiple, que se ha asociado con hepatotoxicidad.
- Efavirenz: Un medicamento antirretroviral utilizado en el tratamiento del VIH que puede inducir hepatitis.
- Imatinib mesilato: Un inhibidor de tirosina quinasa utilizado en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, que se ha asociado con daño hepático.
- Inhibidores de puntos de control inmunitario (como ipilimumab y nivolumab): Estos medicamentos utilizados en la inmunoterapia para el cáncer pueden causar hepatitis autoinmune-like.
- Metanfetamina (MDMA): El consumo de esta droga recreativa puede inducir daño hepático, incluyendo hepatitis.
- Nefazodona: Un antidepresivo que tiene una advertencia en su caja debido a su potencial de causar insuficiencia hepática.
- Nevirapina: Un medicamento antirretroviral que, al igual que otros inhibidores de la proteasa del VIH, presenta un riesgo elevado de hepatotoxicidad en pacientes con infección por hepatitis B o C.
- Pioglitazona y Rosiglitazona: Medicamentos utilizados para tratar la diabetes tipo 2, que pueden inducir lesiones hepáticas.
- Ritonavir: Un inhibidor de proteasa del VIH que tiene una tasa más alta de hepatotoxicidad en comparación con otros inhibidores de proteasa.
- Saquinavir: Otro inhibidor de proteasa asociado con hepatotoxicidad.
- Sulfamidas: Un grupo de antibióticos que puede inducir hepatitis en algunos pacientes.
- Telitromicina: Un antibiótico de la clase de las ketólidas que puede inducir daño hepático grave.
- Tocilizumab: Un inhibidor de la interleucina-6 utilizado en enfermedades autoinmunes, que puede causar hepatotoxicidad.
- Cúrcuma: Un suplemento dietético ampliamente utilizado que se ha vinculado a hepatotoxicidad en algunas personas.
- Zafirlukast: Un medicamento utilizado en el tratamiento del asma que puede inducir daño hepático.
- Remedios Alternativos y Suplementos Dietéticos: Varios remedios herbales y suplementos dietéticos también se han asociado con hepatotoxicidad hepatocelular. Entre ellos se incluyen:
- Cohosh negro: Un remedio herbal utilizado para tratar los síntomas de la menopausia, que se ha vinculado con daño hepático.
- Chaparral: Una planta utilizada tradicionalmente como remedio herbal, conocida por causar daño hepático.
- Garcinia cambogia: Un suplemento utilizado para la pérdida de peso que ha sido vinculado con hepatotoxicidad.
- Germander: Una hierba que puede inducir hepatitis grave.
- Extracto de té verde: Aunque en cantidades moderadas es seguro, el té verde en dosis altas ha sido asociado con daño hepático.
- Productos de Herbalife, Hydroxycut, y Jin Bu Huan: Suplementos de venta libre que han causado hepatotoxicidad en algunos casos.
- Kava, saw palmetto, skullcap, usnic acid: Otras hierbas utilizadas en la medicina tradicional y suplementos dietéticos que han sido asociados con daño hepático.
La hepatotoxicidad hepatocelular inducida por fármacos a menudo es reversible con la interrupción del medicamento causante, pero en algunos casos puede evolucionar hacia formas crónicas de hepatitis, fibrosis hepática o incluso insuficiencia hepática. La identificación temprana y la discontinuación del fármaco responsable son cruciales para prevenir daños permanentes. La vigilancia de los niveles de enzimas hepáticas y el monitoreo clínico son esenciales en pacientes que reciben medicamentos conocidos por su potencial hepatotóxico.
C. Otras Reacciones
1. Hígado graso (Esteatosis hepática)
La esteatosis hepática es una condición en la que se acumula grasa dentro de los hepatocitos. Se clasifica en dos tipos principales según el tamaño de las vacuolas lipídicas en el hígado:
- Esteatosis macrovesicular: En este tipo, las vacuolas de grasa son grandes y tienden a desplazar el núcleo del hepatocito. Este tipo de lesión hepática está asociado con varios fármacos y sustancias, incluidos:
- Alcohol: El consumo excesivo de alcohol es una de las principales causas de esteatosis hepática macrovesicular.
- Amiodarona: Un fármaco antiarrítmico que se asocia con el desarrollo de hígado graso.
- Corticosteroides: Medicamentos antiinflamatorios que, cuando se usan a largo plazo, pueden inducir hígado graso.
- Haloperidol: Un antipsicótico que puede contribuir a la formación de hígado graso.
- Irinotecán: Un agente quimioterapéutico que puede inducir esteatosis hepática.
- Lomitapida: Un medicamento utilizado para tratar dislipidemias graves.
- Metotrexato: Un medicamento utilizado en cáncer y enfermedades autoinmunes que puede inducir esteatosis hepática en algunos casos.
- Mipomersen: Un medicamento utilizado para reducir el colesterol, asociado con esteatosis hepática.
- Tamoxifeno: Un fármaco utilizado en el tratamiento de cáncer de mama.
- Cloruro de vinilo: Un compuesto químico tóxico que puede causar daño hepático en trabajadores expuestos.
- Zalcitabina: Un medicamento antirretroviral utilizado en el tratamiento del VIH.
- Oxaliplatino (probablemente): Un agente quimioterapéutico, aunque más comúnmente asociado con otros tipos de lesión hepática.
- Esteatosis microvesicular: Este tipo de esteatosis está asociado con daño mitocondrial y presenta vacuolas pequeñas que no desplazan el núcleo del hepatocito. Los fármacos asociados con este tipo incluyen:
- Aspirina (síndrome de Reye): El uso de aspirina en niños durante infecciones virales, como la varicela o la gripe, puede desencadenar esteatosis microvesicular, especialmente en el síndrome de Reye.
- Didanosina: Un medicamento antirretroviral que se ha asociado con esteatosis microvesicular.
- Linezolid: Un antibiótico que también ha mostrado ser hepatotóxico en algunos casos.
- Stavudina: Otro antirretroviral que puede causar esteatosis microvesicular.
- Tetraciclinas: Antibióticos que pueden inducir esteatosis en ciertos individuos.
- Ácido valproico: Un anticonvulsivo que, en algunos casos, puede inducir esteatosis microvesicular.
- Zidovudina: Un medicamento antirretroviral utilizado para tratar el VIH, que puede inducir esteatosis microvesicular.
2. Granulomas
Los granulomas son formaciones de tejido inflamatorio que pueden ser causadas por varias drogas. Esta reacción puede presentarse como una hepatitis granulomatosa, una forma de daño hepático caracterizada por la presencia de granulomas en el hígado. Los fármacos asociados con la formación de granulomas incluyen:
- Alopurinol: Un medicamento utilizado para reducir los niveles de ácido úrico en sangre.
- Hidralazina: Un medicamento antihipertensivo que puede inducir granulomas hepáticos.
- Pembrolizumab y otros inhibidores de puntos de control inmunitario: Fármacos utilizados en la inmunoterapia contra el cáncer.
- Fenitoína: Un anticonvulsivo que puede inducir hepatitis granulomatosa.
- Pirazinamida: Un medicamento antituberculoso que puede provocar granulomas hepáticos.
- Quinidina: Un antiarrítmico que también puede inducir granulomas hepáticos.
- Quinina: Un medicamento utilizado para tratar la malaria, que puede inducir reacciones granulomatosas en el hígado.
- Sulfasalazina: Un fármaco utilizado para tratar enfermedades inflamatorias intestinales, que puede inducir granulomas.
- Vemurafenib: Un medicamento utilizado en el tratamiento del cáncer, que puede causar granulomas hepáticos.
3. Fibrosis y cirrosis
La fibrosis hepática y la cirrosis son condiciones de daño hepático crónico que pueden ser causadas por algunos medicamentos. Los medicamentos que se asocian con fibrosis y cirrosis incluyen:
- Metotrexato: Un fármaco utilizado en el tratamiento de cáncer y enfermedades autoinmunes, que puede inducir fibrosis hepática a largo plazo.
- Vitamina A: En dosis altas, la vitamina A puede causar fibrosis y cirrosis hepática, especialmente en personas que toman suplementos durante períodos prolongados.
4. Síndrome de Obstrucción Sinusoidal (Enfermedad veno-oclusiva)
Este trastorno se caracteriza por la obstrucción de las venas hepáticas y puede ser causado por varios tratamientos, incluidos:
- Agentes antineoplásicos (como busulfán, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, oxaliplatino) utilizados en la quimioterapia, especialmente antes de un trasplante de médula ósea.
- Micofenolato mofetil: Un inmunosupresor utilizado en el trasplante de órganos.
- Alcaloides de pirrolizidina (por ejemplo, comfrey): Un remedio herbal que puede inducir daño hepático y obstrucción sinusoidal.
5. Peliosis hepatis (Cavidades llenas de sangre)
La peliosis hepatis es una condición rara en la que se forman cavidades llenas de sangre en el hígado. Esta lesión puede ser causada por:
- Esteroides anabólicos: Comúnmente asociados con la peliosis hepatis en individuos que abusan de estos fármacos.
- Esteroides anticonceptivos orales: El uso de anticonceptivos orales también ha sido vinculado con esta condición.
- Azatioprina y mercaptopurina: Fármacos inmunosupresores que pueden inducir peliosis hepatis, además de otros tipos de daño hepático.
6. Hiperplasia regenerativa nodular
La hiperplasia regenerativa nodular es una forma de lesión hepática caracterizada por la formación de nódulos en el hígado debido a la regeneración de hepatocitos. Los fármacos asociados con esta condición incluyen:
- Azatioprina
- 5-fluorouracilo
- Oxaliplatino
- Tioguanina
7. Neoplasias hepáticas
Algunos medicamentos pueden inducir neoplasias hepáticas, que incluyen tumores benignos y malignos. Entre los fármacos asociados con neoplasias hepáticas se encuentran:
- Esteroides anticonceptivos orales y estrógenos: Pueden inducir adenomas hepáticos, pero no hiperplasia nodular focal.
- Cloruro de vinilo: Un compuesto industrial que se ha asociado con el desarrollo de angiosarcoma hepático, un tipo raro de cáncer hepático.
Las reacciones hepáticas inducidas por fármacos son variadas y pueden manifestarse de diversas formas, desde lesiones leves y reversibles hasta condiciones graves y potencialmente mortales. El reconocimiento temprano de estas reacciones es crucial para la prevención de complicaciones graves, como la cirrosis, insuficiencia hepática o cáncer hepático.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Andrade RJ et al. Nomenclature, diagnosis and management of drug-induced autoimmune-like hepatitis (DI-ALH): an expert opinion meeting report. J Hepatol. 2023;79:853. [PMID: 37164270]
- Atallah E et al. Risk of liver fibrosis associated with long-term methotrexate therapy may be overestimated. J Hepatol. 2023;78:989. [PMID: 36702175]
- Dart RC et al. Management of acetaminophen poisoning in the US and Canada: a consensus statement. JAMA Netw Open. 2023;6:e2327739. [PMID: 37552484]
- Fontana RJ et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology. 2023;77:1036. [PMID: 35899384]
- National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. LiverTox. 13 November 2023. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/