Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos y tumores carcinoides.
Los tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal y del páncreas (GEP-NETs) son neoplasias que se originan en las células neuroendocrinas ubicadas en los tejidos del estómago, los intestinos o el páncreas endocrino. Estas células tienen la capacidad de producir hormonas que son esenciales para la regulación de diversas funciones corporales. Los GEP-NETs son un grupo heterogéneo de neoplasias, que se caracterizan por una amplia variedad de tipos funcionales y no funcionales, y que se presentan en diversos lugares del sistema gastrointestinal y endocrino.
La incidencia de los GEP-NETs ha aumentado significativamente en los últimos años. Este incremento se atribuye principalmente a la detección incidental de tumores pequeños durante estudios de imagen abdominal, como tomografías computarizadas o resonancias magnéticas, que permiten la identificación temprana de estos tumores, a menudo antes de que se presenten síntomas clínicos evidentes.
Aproximadamente el 40% de los GEP-NETs son funcionales, lo que significa que producen hormonas que desempeñan un papel en la manifestación clínica del tumor y, además, sirven como marcadores tumorales útiles para el diagnóstico y el seguimiento de la enfermedad. Las hormonas secretadas por estos tumores pueden provocar una variedad de síntomas, dependiendo del tipo específico de hormona producida.
Al momento del diagnóstico, alrededor del 65% de los GEP-NETs se encuentran en una etapa avanzada, siendo no resecables o metastásicos. Esto implica que estos tumores se han diseminado más allá de su sitio original, lo que complica su tratamiento y reduce las opciones terapéuticas. En algunos casos, la metástasis afecta órganos distantes como el hígado, los ganglios linfáticos y el peritoneo.
Una característica importante de los GEP-NETs es su asociación con varias enfermedades hereditarias. Hasta el 25% de estos tumores están vinculados a trastornos genéticos conocidos, que incluyen el síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1), la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), la neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) y el complejo de esclerosis tuberosa. Estos síndromes predisponen a los pacientes a desarrollar múltiples tumores neuroendocrinos a lo largo de su vida, lo que puede complicar aún más el diagnóstico y tratamiento de los GEP-NETs.
En el caso del síndrome MEN 1, los GEP-NETs que se desarrollan con mayor frecuencia son los gastrinomas, los carcinoides y los tumores no funcionales. Los gastrinomas, en particular, son tumores malignos que producen grandes cantidades de la hormona gastrina, lo que lleva a una hipersecreción de ácido gástrico y a la aparición de úlceras pépticas. Estos tumores suelen ser una causa común de muerte en los pacientes con MEN 1. En contraste, los tumores en el síndrome VHL suelen ser benignos y, a menudo, múltiples, lo que implica un pronóstico más favorable.
Los insulinomas, que son el tipo funcional más común de GEP-NET, generalmente son tumores pequeños, benignos e intrapancreáticos. Aproximadamente el 90% de los insulinomas son benignos, y en el 95% de los casos esporádicos, estos tumores son solitarios. Sin embargo, en el contexto del MEN 1, los insulinomas son más comunes en forma múltiple, lo que puede dificultar su tratamiento. Los gastrinomas, por otro lado, tienen una mayor tendencia a ser malignos (alrededor del 50%) y a metastatizarse, principalmente al hígado. Estos tumores suelen localizarse en el duodeno (49%), el páncreas (24%) o en los ganglios linfáticos (11%).
Otro tipo de GEP-NETs es el glucagonoma, que es raro y generalmente maligno, a pesar de su apariencia histológica benigna. Los glucagonomas suelen ser grandes tumores intrapancreáticos que, en el momento del diagnóstico, ya tienen metástasis hepáticas en el 60% de los casos. Además del glucágon, estos tumores suelen secretar otras hormonas, como la gastrina. Los somatostatinomas, aunque también raros, son tumores que se originan en el páncreas o en el intestino delgado, y producen somatostatina, una hormona que inhibe la liberación de otras hormonas.
Los VIPomas, que también son infrecuentes, suelen ser tumores solitarios en el páncreas que presentan metástasis en el 80% de los casos en el momento del diagnóstico. Estos tumores producen el péptido intestinal vasoactivo (VIP), que puede inducir una serie de síntomas, incluyendo diarrea y desequilibrios electrolíticos. Los tumores que secretan colecistoquinina (CCKomas) son raros y se originan en el páncreas endocrino.
Además de los tumores pancreáticos, los tumores carcinoides, que son una forma de GEP-NET, pueden surgir en diferentes áreas del tracto gastrointestinal, como el intestino delgado, el colon, el esófago, el estómago o incluso los pulmones. Los tumores carcinoides del intestino delgado, especialmente en la región del íleon terminal, son los más comunes. Aunque estos tumores suelen tener un curso indolente, son propensos a la metastasis, especialmente al hígado, los ganglios linfáticos y el peritoneo. En alrededor del 20% de los casos, la metástasis está presente sin una localización primaria conocida. En aproximadamente el 28% de los casos, los tumores carcinoides son múltiples.
Tarjeta de repaso 🌀TUMORES NEUROENDOCRINOS DE ESTÓMAGO Y PÁNCREAS
Manifestaciones clínicas
Los tumores neuroendocrinos no funcionales son aquellos que no secretan hormonas de manera activa, pero a medida que crecen, pueden generar efectos masivos o presionar estructuras adyacentes, lo que puede dar lugar a síntomas como pancreatitis, ictericia, dolor abdominal y pérdida de peso. Estos efectos pueden ser el resultado de la obstrucción o compresión de los conductos pancreáticos, la vía biliar o las estructuras circundantes, y suelen manifestarse cuando los tumores alcanzan un tamaño considerable o presentan metástasis.
En contraste, los insulinomas son un tipo de tumor neuroendocrino funcional que secreta insulina. Su principal manifestación clínica es la hipoglucemia, que ocurre durante los períodos de ayuno. Los síntomas asociados incluyen sudoración excesiva, temblores, confusión, visión borrosa y, en casos más graves, pérdida de conciencia o convulsiones. La hipoglucemia es la consecuencia directa de la sobreproducción de insulina, que reduce los niveles de glucosa en sangre por debajo de los valores normales. Los insulinomas son típicamente benignos y localizados en el páncreas, y suelen presentarse como tumores solitarios.
Por otro lado, los gastrinomas son tumores neuroendocrinos que secretan gastrina, una hormona que estimula la producción de ácido gástrico. Aunque algunos pacientes con gastrinomas pueden ser asintomáticos, la mayoría presenta manifestaciones de hipersecreción de ácido gástrico, lo que lleva a la aparición de úlceras pépticas, esofagitis y otros trastornos digestivos. El síndrome de Zollinger-Ellison es la manifestación clínica más característica de los gastrinomas y se asocia con dolor abdominal (75%), acidez estomacal (44%), hemorragias gastrointestinales (25%), diarrea y pérdida de peso (17%). Aproximadamente el 75% de los gastrinomas son esporádicos, mientras que el 25% restante se presentan en el contexto del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN tipo 1), donde los tumores pueden ser múltiples. Más del 50% de los gastrinomas son malignos y tienen una alta tasa de metástasis, especialmente al hígado y a los ganglios linfáticos.
Los glucagonomas son tumores raros que secretan glucagón, y su presentación clínica se caracteriza principalmente por pérdida de peso, que se debe a la estimulación de la gluconeogénesis hepática mediada por el glucagón, así como al catabolismo de proteínas. Otros síntomas comunes incluyen diarrea, náuseas, úlceras pépticas, hipoa aminoacidemia y eritema migratorio necrótico, conocido como síndrome de glucagónoma. Este síndrome también puede asociarse con diabetes mellitus en aproximadamente el 35% de los pacientes. La esperanza de vida media después del diagnóstico es de aproximadamente 34 meses. Los glucagonomas suelen ser malignos y pueden metastatizarse al hígado y a otros órganos distantes.
Los somatostatinomas son tumores raros que secretan somatostatina. Pueden presentar una tríada clásica de síntomas: diabetes mellitus, debido a la inhibición de la secreción de insulina y glucagón; colelitiasis, debido a la inhibición de la motilidad de la vesícula biliar; y esteatorrea, debido a la inhibición de la función exocrina del páncreas. Además de estos síntomas, pueden ocurrir diarrea, hipoclorhidria y anemia. La diabetes mellitus que se desarrolla en estos pacientes se debe a la acción inhibidora de la somatostatina sobre la liberación de insulina y glucagón, lo que interfiere con la regulación normal de los niveles de glucosa en sangre.
Los VIPomas, que son tumores muy raros, producen péptido intestinal vasoactivo (VIP). La manifestación clínica característica de los VIPomas es la diarrea acuosa profusa y persistente, conocida como síndrome de Verner-Morrison, que se acompaña de hipokalemia y achlorhidria. Este síndrome, también denominado WDHA (diarrea acuosa, hipokalemia y aclorhidria), es un hallazgo distintivo de los VIPomas. La diarrea puede ser extremadamente debilitante y persistente, y está relacionada con la acción del VIP sobre el tracto gastrointestinal.
Los tumores productores de colecistoquinina, conocidos como CCKomas, son neoplasias raras del páncreas endocrino. Pueden presentarse con metástasis hepáticas y manifestaciones clínicas que incluyen diarrea, úlceras pépticas y pérdida de peso. Aunque estos tumores son poco frecuentes, su diagnóstico es importante debido a la relación con enfermedades hepáticas y los trastornos gastrointestinales.
Los tumores carcinoides, que también pertenecen a la categoría de GEP-NETs, pueden producir el síndrome carcinoide. Este síndrome se caracteriza por episodios de dolor abdominal, diarrea, broncoespasmo y pérdida de peso. Además, los pacientes pueden experimentar rubor en la piel, especialmente en la parte superior del pecho, el cuello y la cara. El rubor puede durar de 30 segundos a 30 minutos y, en algunos casos, puede desencadenarse por factores como el ejercicio, la anestesia, estímulos emocionales o ciertos alimentos (por ejemplo, plátanos, tomates, queso, kiwi, berenjenas y alcohol). Sin embargo, el síndrome carcinoide completo solo ocurre en aproximadamente el 10% de los casos. Otros hallazgos incluyen la enfermedad cardíaca carcinoide, que se caracteriza por placas fibrosas en las válvulas endocárdicas, y la fibrosis inducida por el tumor en la retroperitoneo, que puede causar obstrucción ureteral, o en el pene, dando lugar a la enfermedad de Peyronie. La pelagra, una condición derivada de la deficiencia de niacina, también puede manifestarse en pacientes con una carga tumoral elevada.
En los tumores carcinoides bronquiales, que secretan serotonina, el síndrome carcinoide puede presentarse incluso sin metástasis hepáticas. En cambio, los tumores carcinoides del intestino anterior (como los del esófago, estómago y duodeno) secretan serotonina que se metaboliza en el hígado, y el síndrome carcinoide solo se desarrolla cuando los tumores han hecho metástasis en este órgano. Los tumores carcinoides apendiculares se descubren generalmente de manera incidental durante una apendicectomía, y en casos en que el tumor mide más de 2 cm o presenta características histológicas desfavorables, se requiere una hemicolectomía. Los tumores carcinoides cecales a menudo se presentan con obstrucción intestinal o sangrado intestinal. Por último, los tumores carcinoides del intestino posterior rara vez producen serotonina y, por lo tanto, no causan el síndrome carcinoide.
En algunos casos, los GEP-NETs también pueden secretar hormonas ectópicas. Por ejemplo, la secreción ectópica de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por parte de carcinoides bronquiales o tumores neuroendocrinos pancreáticos puede inducir el síndrome de Cushing, lo que resulta en un aumento en los niveles de cortisol y en manifestaciones clínicas como obesidad central, hipertensión y alteraciones metabólicas.
Exámenes diagnósticos
El diagnóstico y seguimiento de los tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal y del páncreas (GEP-NETs) dependen en gran medida de la medición de ciertos biomarcadores hormonales, los cuales proporcionan información valiosa tanto para la identificación de estos tumores como para la monitorización de la progresión de la enfermedad. Aproximadamente el 40% de los GEP-NETs son funcionales, lo que significa que secretan hormonas de manera activa. Estas hormonas pueden actuar como marcadores tumorales, lo que facilita el diagnóstico inicial y la evaluación durante el seguimiento.
Los insulinomas, por ejemplo, son tumores que producen insulina, proinsulina y péptido C, lo que lleva a un exceso de insulina en la circulación y, por lo tanto, a hipoglucemia. La medición de los niveles de insulina y de proinsulina en el suero, junto con la evaluación del péptido C, es esencial para el diagnóstico de los insulinomas, ya que la relación entre estos biomarcadores puede ser anormal en estos pacientes, especialmente durante episodios de hipoglucemia.
Los gastrinomas, que son tumores que secretan gastrina, también se asocian con un aumento de los niveles de esta hormona en el suero. Además, se observa un aumento de la cromogranina A (CgA), que es un marcador común para una variedad de tumores neuroendocrinos. La endoscopia es otra herramienta diagnóstica valiosa en los gastrinomas, ya que generalmente muestra un pH de los fluidos gástricos inferior a 2, lo que indica un ambiente altamente ácido. También es frecuente observar un engrosamiento de los pliegues gástricos, conocido como hiperplasia de las rugas gástricas, en aproximadamente el 94% de los casos de gastrinomas. Estos hallazgos endoscópicos, junto con los biomarcadores hormonales, son cruciales para el diagnóstico de los gastrinomas y el manejo adecuado de los pacientes.
Los glucagonomas, que secretan glucagón, también pueden producir otros péptidos como la gastrina. La medición de los niveles de glucagón en suero es esencial para el diagnóstico, y la detección de otros marcadores como la gastrina puede proporcionar información adicional que ayude a diferenciar los glucagonomas de otros tipos de tumores neuroendocrinos.
En el caso de los tumores carcinoides, la medición de serotonina en suero es útil para el diagnóstico, dado que los tumores carcinoides a menudo secretan esta hormona. Además, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), un metabolito de la serotonina, se puede medir en la orina, y sus niveles elevados son indicativos de la presencia de un tumor carcinoide. La medición de ambos biomarcadores, serotonina y 5-HIAA, puede ser particularmente útil para la evaluación y seguimiento de estos tumores, ya que sus niveles suelen correlacionarse con la carga tumoral y la actividad de la enfermedad.
En cuanto a los tumores productores de colecistoquinina (CCKomas), los niveles de colecistoquinina en suero suelen estar elevados en estos pacientes. Además, como ocurre con muchos otros GEP-NETs, los niveles de cromogranina A también pueden estar aumentados, lo que refuerza la utilidad de este marcador en el diagnóstico y seguimiento de estos tumores.
El uso de técnicas de imagen es esencial para la localización de los GEP-NETs y sus metástasis. Una de las herramientas más efectivas es la tomografía por emisión de positrones (PET) utilizando el análogo radiomarcado de la somatostatina 68Ga-DOTATATE. Este método permite visualizar tumores neuroendocrinos debido a la alta afinidad de la somatostatina por los receptores presentes en la superficie de las células tumorales. La tomografía PET con 68Ga-DOTATATE tiene una alta sensibilidad para la localización de GEP-NETs primarios y sus metástasis, lo que la convierte en una de las técnicas de imagen más confiables.
Para la localización de metástasis hepáticas, la resonancia magnética (RM) es más sensible que la tomografía computarizada (TC), lo que la hace más útil para detectar las lesiones hepáticas, que son comunes en los GEP-NETs, especialmente en los gastrinomas y otros tumores malignos.
En el caso específico de los insulinomas, la localización preoperatoria puede ser más desafiante. Las técnicas de imagen convencionales como la ecografía, la tomografía computarizada y la ultrasonografía endoscópica tienen sensibilidades relativamente bajas, que oscilan entre el 25% y el 27%, lo que puede dificultar la identificación de estos tumores en los estudios previos a la cirugía. La tomografía computarizada y la ultrasonografía endoscópica, a pesar de su baja sensibilidad, siguen siendo métodos valiosos. Sin embargo, los estudios de localización preoperatoria más efectivos incluyen la toma de muestras del portal hepático transhepático y la arteriografía, que tienen sensibilidades del 40% y 45%, respectivamente. A pesar de la baja sensibilidad de estas técnicas, casi todos los insulinomas pueden ser localizados con éxito durante la cirugía mediante una combinación de palpación intraoperatoria, que tiene una sensibilidad del 55%, y ecografía, que tiene una sensibilidad del 75%. Además, la PET con 68Ga-DOTATATE se utiliza cada vez más en la localización de insulinomas, con una sensibilidad del 90%, lo que la convierte en una herramienta altamente efectiva para la identificación de estos tumores en el entorno quirúrgico.
Tratamiento
La cirugía es el tratamiento inicial primordial para la mayoría de los tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal y del páncreas (GEP-NETs), y es una opción razonable incluso para los pacientes con enfermedad en estadio IV. El enfoque quirúrgico varía según el tipo de tumor, su localización, y la extensión de la enfermedad. En algunos casos, la intervención puede ser tan conservadora como un desbastamiento tumoral para reducir la carga tumoral, mientras que en otros casos, especialmente cuando el tumor es más agresivo o de difícil resección, se puede optar por una resección radical. En situaciones extremas, como cuando los tumores son más extensos o recurrentes, incluso se puede considerar el trasplante hepático, especialmente si las metástasis se encuentran en el hígado y no responden a otras terapias.
Sin embargo, los tumores neuroendocrinos pancreáticos no funcionales que se descubren incidentalmente, que son asintomáticos y miden menos de 2 cm, están siendo cada vez más monitoreados sin necesidad de cirugía inmediata. En estos casos, la vigilancia periódica con técnicas de imagen y biomarcadores es preferida debido a que la cirugía podría no ser necesaria si el tumor no presenta signos de crecimiento ni síntomas relacionados.
En el caso de los gastrinomas, la hipersecreción ácida gástrica característica del síndrome de Zollinger-Ellison, que resulta en úlceras pépticas y otros problemas gastrointestinales, se maneja de manera eficaz con inhibidores de la bomba de protones. Estos medicamentos ayudan a reducir la producción de ácido gástrico y alivian los síntomas relacionados. Además, la visualización del tumor en imágenes con tomografía por emisión de positrones utilizando el análogo radiomarcado de somatostatina 64Cu o 68Ga-DOTATATE PET/CT sugiere que estos tumores pueden responder favorablemente a tratamientos con análogos de la somatostatina de acción prolongada, como el octreótido. Este medicamento se administra mediante inyecciones subcutáneas de octreótido de liberación prolongada cada 4 semanas, con dosis que van de 20 a 30 mg.
El tratamiento con octreótido LAR (liberación prolongada) no solo mejora los síntomas en pacientes con tumores funcionales, sino que también parece tener un impacto positivo en la supervivencia libre de progresión en pacientes con GEP-NETs, tanto funcionales como no funcionales. Esta terapia ha demostrado ser beneficiosa para controlar la actividad del tumor y reducir el crecimiento tumoral, lo que contribuye a un mejor control de la enfermedad.
Cuando los tumores neuroendocrinos presentan metástasis hepáticas que aumentan de tamaño, se pueden emplear opciones terapéuticas como la embolización de las metástasis hepáticas o la radioterapia con haz externo. Estas estrategias ayudan a controlar el crecimiento tumoral y mejorar los síntomas, especialmente en pacientes con metástasis hepáticas que no son resecables.
En pacientes con enfermedad metastásica progresiva, la quimioterapia, como el everolimus, ha demostrado ser eficaz para mejorar la supervivencia libre de progresión cuando se añade al tratamiento con análogos de la somatostatina. Esta combinación de tratamientos permite no solo el control del crecimiento tumoral, sino también la reducción de los síntomas y la mejora de la calidad de vida en pacientes con GEP-NETs avanzados.
Para los pacientes que continúan mostrando progresión a pesar de estas terapias, la terapia de radionúclidos con emisión de partículas (PRRT) es una opción terapéutica adicional. Este tratamiento utiliza un análogo de somatostatina radiomarcado, como el 177Lu-DOTATE (Lutathera), que se administra mediante infusiones repetidas. Generalmente, se administran cuatro infusiones de Lutathera, lo que permite la radioterapia dirigida directamente a las células tumorales, minimizando el daño a los tejidos circundantes y mejorando el control del tumor. Esta opción ha mostrado ser eficaz en pacientes con GEP-NETs que no responden a otros tratamientos y en aquellos con enfermedad metastásica progresiva.
Pronóstico
El pronóstico para los pacientes con tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal y del páncreas (GEP-NETs) varía considerablemente, y depende principalmente del grado y estadio del tumor en el momento del diagnóstico. Los tumores que están bien o moderadamente diferenciados generalmente tienen un mejor pronóstico y una mayor tasa de supervivencia en comparación con aquellos que son poco diferenciados. Los tumores bien diferenciados tienen una estructura celular que se asemeja más a los tejidos normales, lo que suele asociarse con un comportamiento más lento y menos agresivo, mientras que los tumores poco diferenciados tienen células menos especializadas y suelen ser más invasivos y difíciles de tratar.
El tamaño del tumor y la presencia de metástasis son factores determinantes en el pronóstico. Los tumores pequeños que no presentan metástasis detectables tienen una probabilidad mucho menor de recurrir después de la cirugía. La resección quirúrgica exitosa de tumores pequeños localizados puede ofrecer una excelente tasa de curación y supervivencia a largo plazo. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con GEP-NETs son diagnosticados en etapas avanzadas (generalmente estadio IV), cuando el tumor ya ha hecho metástasis al hígado, lo que complica el tratamiento y reduce las probabilidades de curación completa. A pesar de esto, los tumores metastásicos de bajo grado, que son indolentes o de crecimiento lento, pueden responder favorablemente a tratamientos médicos, como los análogos de la somatostatina, como el octreótido o el lanreótido, lo que puede mejorar los síntomas y controlar el crecimiento del tumor.
A pesar de que la cirugía es el tratamiento principal para los GEP-NETs, la tasa de complicaciones quirúrgicas en estos pacientes es considerable, alcanzando aproximadamente el 40%. Las complicaciones pueden incluir infecciones, hemorragias, o problemas relacionados con la función del órgano afectado. En el caso de resecciones pancreáticas extensas, uno de los efectos secundarios más comunes es el desarrollo de diabetes mellitus, dado que la extirpación de una porción del páncreas puede comprometer la producción de insulina.
La ultrasonografía endoscópica con ablación por radiofrecuencia (EUS-RFA) ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de la mayoría de los pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNETs) de hasta 3 cm, incluso en aquellos que presentan múltiples tumores. Este enfoque terapéutico minimiza la necesidad de cirugía invasiva, proporcionando una opción menos riesgosa para el control del tumor, especialmente en aquellos pacientes que no son candidatos para cirugía radical.
En los pacientes con gastrinomas, los resultados de supervivencia a largo plazo varían según la naturaleza del tumor. En los pacientes con síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1), que suelen presentar gastrinomas múltiples, las tasas de supervivencia a los 5, 10 y 20 años son bastante altas, alcanzando el 94%, 75% y 58%, respectivamente. Esto sugiere que los pacientes con MEN 1 tienen un pronóstico relativamente favorable, aunque los tumores múltiples puedan ser difíciles de manejar. En contraste, los pacientes con gastrinomas esporádicos, que no están asociados con MEN 1, tienen tasas de supervivencia a los 5, 10 y 20 años significativamente menores, del 62%, 50% y 31%, respectivamente. Esto refleja la mayor agresividad de los gastrinomas esporádicos, que tienden a ser más difíciles de diagnosticar y tratar, y con frecuencia tienen un curso más invasivo y maligno.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Chen Q et al. Impact of primary tumor resection and metastasectomy among gastroentero-pancreatic neuroendocrine tumors with liver metastases only on survival. HPB (Oxford). 2024;26:125. [PMID: 37806829]
- Fernandes CJ et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Gastroenterol Clin North Am. 2022;51:625. [PMID: 36153114]
- Hofland J et al. European Neuroendocrine Tumor Society 2023 guidance paper for functioning pancreatic neuroendocrine tumour syndromes. J Neuroendocrinol. 2023;35:e13318. [PMID: 37578384]
