Las hormonas producidas por la hipófisis anterior —también conocida como adenohipófisis— incluyen la hormona del crecimiento (GH), la prolactina (PRL), la hormona adrenocorticotropa (ACTH), la hormona estimulante de la tiroides (TSH), la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). Estas hormonas desempeñan funciones endocrinas fundamentales, regulando múltiples ejes fisiológicos esenciales como el crecimiento, el metabolismo, la función reproductiva, y la respuesta al estrés.
La secreción de estas hormonas no ocurre de forma autónoma, sino que está cuidadosamente regulada por el hipotálamo, una estructura situada en la base del cerebro que actúa como un centro de control neuroendocrino. El hipotálamo sintetiza diversas hormonas que modulan la actividad secretora de la hipófisis anterior. Entre estas se encuentran la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hormona liberadora de la hormona del crecimiento, la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), la hormona liberadora de tirotropina y la somatostatina. Cada una de estas hormonas tiene un efecto específico: algunas estimulan la secreción de hormonas hipofisarias, mientras que otras, como la somatostatina, la inhiben. La dopamina, también producida por el hipotálamo, ejerce un efecto inhibidor particularmente importante sobre la secreción de prolactina.
Estas hormonas reguladoras del hipotálamo son transportadas directamente a la hipófisis anterior a través del sistema porta hipotálamo-hipofisario, un sistema vascular especializado que conecta ambas estructuras a través del tallo hipofisario. Esta vía permite un control preciso y eficiente de la función endocrina de la hipófisis anterior.
Además de estas funciones, el hipotálamo también sintetiza otras dos hormonas fundamentales: la oxitocina y la vasopresina (también conocida como hormona antidiurética o ADH, por sus siglas en inglés: arginina vasopresina). A diferencia de las hormonas reguladoras destinadas a la adenohipófisis, estas hormonas son transportadas por axones neuronales hacia la hipófisis posterior, o neurohipófisis. Allí, se almacenan en terminales nerviosas hasta ser liberadas en la circulación sanguínea en respuesta a estímulos específicos. La oxitocina participa en funciones como la contracción uterina durante el parto y la eyección de leche durante la lactancia, mientras que la vasopresina regula la reabsorción de agua en los riñones y el equilibrio hídrico del organismo.
Causas
Hipopituitarismo asociado a masas tumorales
El hipopituitarismo asociado a lesiones ocupantes de espacio se refiere a la disfunción parcial o total de la hipófisis anterior, provocada por la presencia de una masa en la región selar o paraselar. Estas lesiones pueden ser de naturaleza tumoral, metastásica, vascular, inflamatoria, infecciosa o infiltrativa, y su impacto sobre la función hipofisaria depende tanto de su tamaño como de su localización y comportamiento biológico.
a. Tumores neuroendocrinos hipofisarios
Los tumores neuroendocrinos de la hipófisis, también conocidos como adenomas hipofisarios, son una causa frecuente de hipopituitarismo cuando alcanzan un tamaño significativo, es decir, cuando se convierten en macroadenomas(mayores de un centímetro). Estos tumores pueden comprimir el parénquima hipofisario normal, afectando la secreción hormonal. Los tumores no funcionantes, que no secretan hormonas activas en cantidades detectables, tienen mayor tendencia a crecer antes de ser diagnosticados, ya que no producen síntomas clínicos hasta que comprimen estructuras adyacentes. Por ello, son más propensos a causar hipopituitarismo anterior. Es importante destacar que raramente provocan diabetes insípida, ya que generalmente no afectan la neurohipófisis.
b. Metástasis hipofisarias
Las metástasis a la hipófisis representan una causa menos común pero relevante de hipopituitarismo. Aproximadamente el 45 % de estas metástasis provienen de cáncer de mama, y en la mitad de los casos se presentan más de 10 años después del diagnóstico del tumor primario. Otro origen frecuente es el cáncer pulmonar, que representa el 21 % de los casos y tiende a manifestarse en el primer año tras el diagnóstico inicial. Las metástasis hipofisarias suelen comprometer tanto la función hormonal como estructuras cercanas, por lo que es frecuente su presentación con pérdida visual u oftalmoplejía. Además, se asocian a deficiencia de hormona adrenocorticotropa (71 %), tirotropina (65 %), gonadotropinas (88 %) y, con menor frecuencia, a diabetes insípida central (26 %).
c. Otras lesiones ocupantes de espacio
Este grupo incluye una variedad de tumores y quistes que pueden comprimir la hipófisis o el tallo hipofisario. Entre ellos se encuentran el craneofaringioma, el plasmocitoma, los tumores de células germinales, el glioma, los linfomas, y distintos tipos de quistes (como los de la hendidura de Rathke, quistes dermoides, epidermoides y aracnoideos). También pueden incluirse el meningioma y el hemangiopericitoma. Todos estos pueden interferir con la función hormonal mediante la compresión directa o por destrucción del tejido funcional hipofisario.
d. Lesiones vasculares
Entre las lesiones vasculares que afectan la hipófisis se encuentran la apoplejía tumoral hipofisaria, que consiste en una hemorragia o infarto súbito de un adenoma hipofisario, el aneurisma del seno cavernoso y la hemorragia subaracnoidea. Estas condiciones pueden interrumpir el flujo sanguíneo hacia la hipófisis o causar daño mecánico, llevando a una insuficiencia hormonal abrupta o progresiva.
e. Lesiones inflamatorias e infiltrativas
Varias enfermedades inflamatorias o infiltrativas pueden comprometer la hipófisis y su tallo. Estas incluyen la granulomatosis con poliangitis, xantomatosis, granuloma de células gigantes, histiocitosis de células de Langerhans, sarcoidosis, sífilis, tuberculosis e hipofisitis. La hipofisitis linfocítica es una forma autoinmune en la cual la hipófisis es infiltrada por linfocitos, macrófagos y células plasmáticas. Esta entidad es más común en mujeres (71 %) y suele presentarse durante el embarazo o el posparto. Otra variante es la hipofisitis inducida por inhibidores de puntos de control inmunológico, una complicación de ciertos tratamientos inmunoestimulantes utilizados en oncología.
Las infecciones también pueden ser causa de lesión hipofisaria, incluyendo agentes bacterianos, fúngicos o parasitarios, que provocan inflamación, destrucción tisular o formación de abscesos.
f. Engrosamiento del tallo hipofisario
El engrosamiento del tallo hipofisario puede deberse a múltiples causas, entre las que destacan la hipofisitis linfocítica, las metástasis, la neurosarcoidosis o la presencia congénita de una hipófisis posterior ectópica. No obstante, en muchos casos, la causa subyacente no puede ser determinada clínicamente. El compromiso del tallo hipofisario suele causar diabetes insípida central por alteración en el transporte de vasopresina, así como deficiencias hormonales de la hipófisis anterior, al interrumpir el flujo hormonal a través del sistema porta hipotalámico-hipofisario.
Hipopituitarismo sin lesiones ocupantes
El hipopituitarismo sin lesiones ocupantes de espacio representa una forma de disfunción de la hipófisis anterior en la que no se identifican masas tumorales, quísticas ni infiltrativas en las neuroimágenes, pero donde existen alteraciones estructurales, funcionales o fisiopatológicas que comprometen la secreción de una o más hormonas hipofisarias. Esta condición puede clasificarse en tres grandes categorías: congénita, adquirida y funcional.
a. Hipopituitarismo congénito
El hipopituitarismo congénito se manifiesta desde el nacimiento o en la infancia temprana y suele estar asociado a síndromes genéticos o mutaciones específicas que afectan el desarrollo embrionario del eje hipotálamo-hipofisario. Uno de los síndromes más representativos es la displasia septo-óptica, caracterizada por hipoplasia del nervio óptico, anomalías en la línea media cerebral y disfunción hipofisaria, lo cual conduce a deficiencias hormonales múltiples.
Existen múltiples mutaciones genéticas que afectan factores de transcripción esenciales para el desarrollo de la hipófisis anterior, produciendo una pérdida progresiva de su función a lo largo de la infancia. Un ejemplo es el síndrome de Prader-Willi, en el que la pérdida de expresión genética en el cromosoma 15 paterno se asocia con hipogonadismo hipogonadotrópico, obesidad, hipotonía y retraso mental.
El síndrome de Kallmann representa otra causa congénita, debida a mutaciones que interfieren con la migración de las neuronas productoras de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) desde el bulbo olfatorio hacia el hipotálamo. Esto da lugar a un hipogonadismo hipogonadotrópico, frecuentemente acompañado de anosmia o hiposmia.
La deficiencia congénita de hormona del crecimiento puede presentarse como una deficiencia aislada o como parte de un déficit hormonal múltiple. En aproximadamente un tercio de los casos se manifiesta como una deficiencia hormonal única, con retraso del crecimiento como signo clínico predominante.
b. Hipopituitarismo adquirido
El hipopituitarismo también puede desarrollarse a lo largo de la vida como consecuencia de factores externos que alteran el funcionamiento de la hipófisis. Entre estos destacan:
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Radioterapia craneal o cirugía hipofisaria, que pueden causar daño directo al tejido hipofisario o al tallo hipofisario.
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Infecciones del sistema nervioso central, como la encefalitis, la malaria cerebral o la infección por SARS-CoV-2 (COVID-19), así como infecciones parasitarias o mordeduras de víboras.
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Enfermedades infiltrativas, como la hemocromatosis, en la que el exceso de hierro daña las células hipofisarias.
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Factores autoinmunes o procedimientos cardiovasculares como el bypass coronario, que pueden afectar la perfusión hipofisaria.
El hipopituitarismo adquirido puede ser de presentación aguda o crónica. En su forma aguda, suele manifestarse con insuficiencia suprarrenal secundaria severa, una condición potencialmente fatal si no es reconocida y tratada a tiempo. Puede coexistir con diabetes insípida central.
Estudios recientes han demostrado que entre el 25 y el 30 % de los sobrevivientes de traumatismos craneoencefálicos moderados a severos desarrollan al menos una deficiencia hormonal hipofisaria. Este porcentaje asciende hasta el 55 % en sobrevivientes de hemorragia subaracnoidea aneurismática. Asimismo, un tercio de los pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico desarrollan algún grado de hipopituitarismo, predominando la deficiencia de hormona del crecimiento y el hipogonadismo hipogonadotrópico.
Otras causas adquiridas incluyen el síndrome de Sheehan, una forma clásica de necrosis hipofisaria postparto secundaria a hemorragia uterina severa. Suele presentarse con amenorrea posparto e incapacidad para lactar, y el hipopituitarismo puede desarrollarse de forma insidiosa durante 10 a 20 años, siendo el diagnóstico comúnmente retrasado. Las manifestaciones clínicas incluyen hiponatremia, hipoglucemia y anemia. En la fase aguda, la resonancia magnética puede mostrar una hipófisis agrandada con un fino anillo de realce tras la administración de gadolinio; posteriormente, se observa una glándula atrófica con una silla turca parcialmente vacía.
c. Hipopituitarismo funcional
En este caso, la disfunción hipofisaria no se debe a una lesión estructural sino a mecanismos adaptativos o transitorios, muchas veces reversibles, que afectan la regulación hormonal.
El hipogonadismo hipogonadotrópico funcional es común tanto en mujeres como en hombres sometidos a ejercicio físico excesivo o pérdida ponderal significativa. En los varones, este tipo de hipogonadismo puede aparecer con el envejecimiento o con la obesidad, observándose niveles bajos o limítrofes de testosterona libre con gonadotropinas dentro del rango normal.
Las mujeres pueden presentar amenorrea hipotalámica en respuesta a estrés emocional o físico severo. Esta disfunción también puede observarse en enfermedades graves, desnutrición, anorexia nerviosa, consumo crónico de alcohol, síndrome de Cushing (espontáneo o inducido), y hiperprolactinemia, tanto de origen farmacológico como espontáneo.
El uso crónico de opioides, incluyendo metadona, produce hipogonadismo hipogonadotrópico en aproximadamente el 60 % de los pacientes, y puede generar insuficiencia suprarrenal secundaria en el 15 % de los casos. Es menos frecuente que produzca deficiencia de hormona del crecimiento o de tirotropina.
El tratamiento con agonistas de GnRH, como el leuprolide, también puede causar hipogonadismo hipogonadotrópico persistente incluso después de finalizar la terapia.
La deficiencia funcional de hormona del crecimiento se ha descrito en el envejecimiento normal, la desnutrición y en pacientes con enfermedad renal crónica. La supresión del eje adrenocortical por uso de fármacos como el acetato de megestrol, opioides en dosis altas o corticosteroides, puede producir insuficiencia suprarrenal secundaria funcional. Otros fármacos, como el bexaroteno, quimioterapéutico utilizado en linfomas cutáneos, pueden causar hipotiroidismo central. Asimismo, el mitotano, empleado en el tratamiento del carcinoma adrenocortical, puede inducir hipotiroidismo central y disfunción hipofisaria.
Manifestaciones clínicas
Los hallazgos clínicos del hipopituitarismo varían ampliamente según la causa subyacente, el número y tipo de hormonas hipofisarias afectadas, y la rapidez con la que se desarrolla la deficiencia hormonal. Cuando el hipopituitarismo es causado por una lesión ocupante de espacio (como un adenoma hipofisario) o por hipofisitis (inflamación de la hipófisis, frecuentemente de origen autoinmune), los pacientes pueden presentar síntomas derivados del efecto local de la masa sobre estructuras adyacentes, como cefalea o alteraciones del campo visual, en particular hemianopsia bitemporal, por compresión del quiasma óptico.
Además de estos signos específicos, existen síntomas generales y poco específicos que se deben a la deficiencia hormonal hipofisaria, los cuales pueden incluir fatiga, mareos, hipotensión, confusión, deterioro cognitivo, disfunción sexual, polidipsia, o intolerancia al frío. Estos síntomas suelen ser insidiosos y pueden confundirse con otras condiciones médicas o psicológicas.
Síntomas y signos por deficiencia hormonal específica
1. Deficiencia de hormona del crecimiento (GH, somatotropina)
En el recién nacido, la deficiencia congénita de hormona del crecimiento puede manifestarse con hipoglucemia, ictericia prolongada y micropene. En la infancia, se hace evidente por un retraso del crecimiento y talla baja. En adultos, la deficiencia de GH suele pasar desapercibida debido a sus manifestaciones inespecíficas. Los síntomas incluyen obesidad central leve a moderada, disminución de la energía física y mental, dificultades de concentración y memoria, y depresión. También se observa disminución de la masa muscular, aumento del colesterol LDL, reducción del gasto cardíaco durante el ejercicio, y a largo plazo, osteopenia y mayor riesgo de fracturas. La presencia de deficiencias en otras hormonas hipofisarias sugiere fuertemente una deficiencia concomitante de GH.
2. Deficiencia de gonadotropinas (LH y FSH): hipogonadismo hipogonadotrópico
Esta deficiencia hormonal se traduce en hipogonadismo e infertilidad. En su forma congénita, puede manifestarse como una ausencia total o parcial del desarrollo puberal. Afecta aproximadamente a 1 de cada 4000 varones; es menos común en mujeres. Alrededor del 30 % de los casos congénitos están relacionados con variantes genéticas con expresiones fenotípicas variables que pueden ser ligadas al cromosoma X, autosómicas dominantes o recesivas.
Algunos pacientes presentan anosmia o hiposmia (como en el síndrome de Kallmann), anomalías genitales, defectos renales, malformaciones craneofaciales de la línea media, déficits neurológicos, o alteraciones musculoesqueléticas. Algunas mujeres afectadas tienen menarquia normal seguida de amenorrea secundaria; en los varones puede haber falta de desarrollo puberal.
El síndrome de Prader-Willi se asocia con múltiples anomalías, incluyendo criptorquidia, retraso mental, baja estatura, hipotonía, hiperflexibilidad, obesidad, y hipogonadismo hipogonadotrópico o primario.
En la forma adquirida, la deficiencia de gonadotropinas causa pérdida progresiva del vello corporal, disminución de la libido, disfunción eréctil, atrofia muscular, infertilidad y osteopenia en hombres. En mujeres se manifiesta con amenorrea, infertilidad y osteoporosis.
3. Deficiencia de hormona estimulante de la tiroides (TSH)
La deficiencia de TSH causa un hipotiroidismo central. Aunque clínicamente puede parecer similar al hipotiroidismo primario, se diferencia por concentraciones bajas o inadecuadamente normales de TSH frente a niveles bajos de hormonas tiroideas (ver sección de Hipotiroidismo para más detalles).
4. Deficiencia de hormona adrenocorticotropa (ACTH)
La insuficiencia suprarrenal central secundaria a la deficiencia de ACTH conduce a la atrofia funcional de la corteza adrenal, generalmente en un plazo de dos semanas tras el daño hipofisario. Esto ocasiona una disminución en la producción de cortisol, mientras que la secreción de mineralocorticoides suele mantenerse intacta, por lo que los síntomas pueden ser menos evidentes que en la insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison).
La insuficiencia suprarrenal central relacionada con metástasis hipofisarias se presenta con náuseas, pérdida de peso y fatiga, síntomas frecuentemente atribuidos erróneamente al tratamiento oncológico o a la neoplasia misma. En casos de deficiencia parcial de ACTH, los síntomas pueden no aparecer hasta que el paciente es sometido a estrés fisiológico, como una enfermedad aguda o cirugía.
5. Deficiencia de prolactina (PRL)
La deficiencia de prolactina se observa especialmente en mujeres, donde se manifiesta por la incapacidad para lactar en el período puerperal. Esta es una manifestación clásica del síndrome de Sheehan.
6. Panhipopituitarismo
Este término se utiliza para describir la deficiencia simultánea de múltiples o todas las hormonas hipofisarias. Puede incluir hipogonadismo hipogonadotrópico (62 %), diabetes insípida (54 %), cefalea (50 %), hipotiroidismo (48 %), insuficiencia suprarrenal (47 %), deficiencia de GH (37 %) e hiperprolactinemia (36 %), esta última secundaria a desinhibición dopaminérgica, lo que a veces lleva a confundir el cuadro con un prolactinoma. En mujeres, el hipopituitarismo se manifiesta típicamente con amenorrea.
7. Daño hipotalámico
El daño al hipotálamo puede inducir hipopituitarismo, generalmente acompañado por niveles elevados de prolactina sérica, dado que el hipotálamo regula la inhibición de la secreción de prolactina. Las consecuencias del daño hipotalámico incluyen obesidad, deterioro cognitivo, y, debido a los efectos locales del tumor, cefalea o compresión del nervio óptico, lo que conlleva alteración del campo visual.
Exámenes complementarios
Laboratorio
Los hallazgos de laboratorio en el hipopituitarismo reflejan la complejidad del eje hipotálamo-hipofisario y la diversidad de manifestaciones clínicas que resultan de la deficiencia hormonal. El diagnóstico requiere una evaluación integral que incluya estudios bioquímicos básicos y pruebas hormonales específicas, orientadas a identificar deficiencias individuales, evaluar su severidad y determinar la causa subyacente.
En las etapas tempranas del hipopituitarismo, particularmente cuando existe insuficiencia suprarrenal secundaria, hipotiroidismo central o deficiencia de hormona del crecimiento, pueden observarse hiponatremia e hipoglucemia. La hiponatremia es común y puede originarse tanto por deficiencia de hormona adrenocorticotropa (ACTH) como por hipotiroidismo, debido a la disminución en la excreción renal de agua libre y una mayor secreción de hormona antidiurética.
En pacientes con hipofisitis linfocítica, es común encontrar anticuerpos antinucleares o anticuerpos citoplasmáticospositivos, lo que sugiere un mecanismo autoinmune.
Cuando el hipopituitarismo se presenta sin una causa evidente, se recomienda descartar hemocromatosis, una enfermedad infiltrativa que puede dañar la hipófisis, mediante la medición de ferritina sérica o del índice de saturación de transferrina.
1. Eje gonadal (hipogonadismo hipogonadotrópico)
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En hombres, el diagnóstico se realiza mediante análisis de sangre en ayunas antes de las 10 de la mañana, siempre que el paciente no esté cursando una enfermedad aguda o subaguda. Se observará una testosterona total o libre baja con niveles de LH bajos o inapropiadamente normales. Además, debe medirse la prolactina sérica, ya que la hiperprolactinemia, de cualquier causa, puede inducir hipogonadismo por inhibición de GnRH.
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En mujeres no embarazadas con amenorrea u oligomenorrea, sin evidencia de enfermedad aguda, hipertiroidismo ni exceso androgénico, se sospecha hipogonadismo hipogonadotrópico si el estradiol sérico es bajo y la FSH es baja o normal. En mujeres posmenopáusicas, la ausencia de una elevación de FSH sugiere una deficiencia de gonadotropinas si no reciben terapia estrogénica.
2. Eje tiroideo (hipotiroidismo central)
El diagnóstico se basa en la presencia de una tiroxina libre (T4 libre) baja en el contexto de enfermedad hipofisaria. A diferencia del hipotiroidismo primario, la TSH puede estar baja o en un rango normal, lo que indica un defecto en la estimulación hipofisaria. Cabe destacar que la iniciación de tratamiento con hormona del crecimiento puede desenmascarar un hipotiroidismo central subclínico, por lo que se deben monitorizar los niveles tiroideos durante esta terapia.
En pacientes que serán sometidos a cirugía hipofisaria, es fundamental evaluar la función tiroidea previamente y repetirla aproximadamente 6 semanas después del procedimiento, ya que pueden surgir nuevas deficiencias hormonales.
3. Eje suprarrenal (insuficiencia suprarrenal central)
Para su diagnóstico, es esencial suspender cualquier reemplazo de glucocorticoides durante al menos 18 a 24 horas. Se debe extraer una muestra sanguínea entre las 8 y 9 de la mañana para medir el cortisol sérico basal y la ACTH plasmática:
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Un cortisol sérico menor de 3 mcg/dL (80 nmol/L) es diagnóstico de insuficiencia suprarrenal.
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Un cortisol mayor de 15 mcg/dL (400 nmol/L) prácticamente excluye la insuficiencia.
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Niveles intermedios (3–15 mcg/dL) requieren una prueba de estimulación con cosintropina.
Durante esta prueba, tras la administración intravenosa o intramuscular de 0.25 mg de cosintropina (ACTH sintética 1–24), se mide el cortisol sérico a los 45 minutos. Un valor estimulado inferior a 20 mcg/dL (550 nmol/L) sugiere insuficiencia suprarrenal. En etapas tempranas de deficiencia de ACTH, puede observarse una respuesta normal a la cosintropina pese a un cortisol basal bajo (<5 mcg/dL), lo que hace sospechar una insuficiencia suprarrenal central incipiente.
La ACTH sérica estará baja o normal en estos casos, lo cual permite diferenciar la insuficiencia suprarrenal secundaria de la primaria, en la que la ACTH está elevada. También puede medirse el DHEA sérico, como marcador indirecto de la actividad del eje ACTH, el cual suele estar reducido en la insuficiencia secundaria.
La hiponatremia puede intensificarse cuando coexisten deficiencias de ACTH y TSH. En casos dudosos, es aceptable iniciar tratamiento empírico con glucocorticoides y repetir la prueba posteriormente.
4. Deficiencia de hormona del crecimiento (GH)
En adultos, el diagnóstico de esta deficiencia es particularmente complejo, ya que la secreción de GH es pulsátil, y sus niveles séricos suelen ser indetectables durante gran parte del día. Además, factores como la edad avanzada y la obesidad abdominal reducen fisiológicamente su producción.
La sospecha clínica debe basarse en la presencia de síntomas compatibles con deficiencia de GH, asociada a daño hipofisario conocido o a la presencia de otras deficiencias hormonales. La deficiencia de GH está presente en el 96 % de los pacientes con al menos tres otras deficiencias hormonales hipofisarias junto a un nivel bajo de IGF-1 sérico.
No obstante, la medición de IGF-1 sérico tiene baja sensibilidad (~50%) y especificidad. Niveles muy bajos (<84 mcg/L) son sugestivos de deficiencia, pero también pueden encontrarse en condiciones como malnutrición, ayuno prolongado, hipotiroidismo, diabetes descontrolada, insuficiencia hepática y tratamiento con estrógenos.
En pacientes sintomáticos, se puede considerar una prueba terapéutica con GH si el IGF-1 es bajo o si hay tres o más deficiencias hormonales hipofisarias. En otros casos, se puede requerir una prueba de estimulación de GH, que tiene una sensibilidad del 66 % y puede ser necesaria para la autorización del tratamiento por parte del seguro médico. Las pruebas incluyen la administración de macimorelina o glucagón, seguidas de la medición del GH sérico en tiempo específico.
Imagen
La resonancia magnética nuclear (RMN) de la región hipotalámica e hipofisaria constituye una herramienta diagnóstica fundamental en la evaluación del hipopituitarismo, especialmente cuando se sospecha una lesión ocupante de espacio o una alteración estructural del eje hipotálamo-hipófisis. Su indicación se basa en la necesidad de identificar o descartar causas orgánicas de la disfunción hormonal, como tumores, infiltraciones, inflamaciones o procesos metastásicos.
La RMN permite una visualización detallada de la glándula hipófisis, el infundíbulo (tallo hipofisario) y las estructuras hipotalámicas adyacentes. Esta sensibilidad es crucial para detectar lesiones pequeñas o sutiles que podrían pasar desapercibidas en otros estudios de imagen. La indicación de realizar una RMN se justifica en pacientes con hipopituitarismo en quienes existe una alta sospecha clínica de patología estructural, como:
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Adenomas hipofisarios (funcionantes o no funcionantes)
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Hipofisitis linfocítica, en especial cuando se asocia al uso de inmunoterapia (por ejemplo, ipilimumab o agentes anti-PD-1)
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Sarcoidosis neurológica
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Histiocitosis de células de Langerhans
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Craneofaringiomas
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Germinomas
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Astrocitomas
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Metástasis hipofisarias o hipotalámicas
La RMN también resulta fundamental para evaluar el engrosamiento del tallo hipofisario, que puede ser un signo temprano de enfermedades infiltrativas o inflamatorias como hipofisitis, neurosarcoidosis o procesos congénitos, como una hipófisis posterior ectópica.
La sensibilidad de la resonancia magnética varía según la patología subyacente. Por ejemplo:
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En casos de hipofisitis inducida por ipilimumab (un inhibidor de CTLA-4 utilizado en inmunoterapia), se observa aumento del tamaño hipofisario en aproximadamente el 75 % de los pacientes, lo que refleja una respuesta inflamatoria significativa.
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Por el contrario, en la hipofisitis inducida por inhibidores del receptor de PD-1, como nivolumab o pembrolizumab, el engrosamiento hipofisario solo se evidencia en cerca del 25 % de los casos, lo que sugiere una inflamación más sutil o localizada.
En algunos trastornos, como metástasis hipofisarias, la RMN puede mostrar lesiones isointensas o hipointensas con captación heterogénea de gadolinio, y en tumores como el craneofaringioma o el germinoma, son frecuentes las componentes quísticas o calcificaciones, mejor detectadas con estudios complementarios como la tomografía computarizada.
Por otro lado, no está justificado el uso de la RMN en situaciones en las que el hipopituitarismo es claramente funcional y no estructural. Esto ocurre, por ejemplo, en pacientes con:
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Obesidad severa
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Trastornos nutricionales, como la anorexia nerviosa o la desnutrición crónica
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Uso de ciertos fármacos, como opioides, glucocorticoides o andrógenos
En estos contextos, la disfunción del eje hipotalámico-hipofisario es generalmente transitoria y reversible, y no obedece a una lesión anatómica, por lo que la RMN no aportaría información clínica relevante ni modificaría la conducta terapéutica.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial del hipopituitarismo es amplio y requiere una evaluación clínica minuciosa para distinguir entre verdaderas deficiencias hormonales causadas por disfunción estructural del eje hipotálamo-hipofisario y alteraciones funcionales o transitorias que simulan hipopituitarismo, pero que son reversibles o de origen extracraneal.
Retraso puberal vs. hipopituitarismo
Uno de los principales retos diagnósticos en la práctica clínica es diferenciar el hipopituitarismo congénito o adquirido en la infancia de un retraso constitucional del crecimiento y la pubertad, condición benigna y autolimitada que representa una variante del desarrollo normal. En estos casos, el niño o adolescente presenta una maduración puberal retardada, pero con progresión normal de crecimiento óseo y sin otras manifestaciones de insuficiencia hormonal. Este retraso puede simular una deficiencia de gonadotropinas o de hormona del crecimiento, pero se distingue por la ausencia de otros hallazgos clínicos o bioquímicos que indiquen una verdadera disfunción hipofisaria.
Hipotiroidismo central reversible
El hipotiroidismo central puede ser una condición transitoria en ciertos contextos clínicos. Diversas situaciones y fármacos pueden suprimir de manera reversible la secreción de hormona estimulante de tiroides (TSH) y tiroxina (T4):
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Enfermedad sistémica severa: el llamado síndrome del eutiroideo enfermo puede alterar el eje tiroideo central como un mecanismo adaptativo, generando una disminución de TSH y T4 libre sin que exista una patología hipofisaria real.
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Hipertiroidismo inducido por tiroxina o triyodotironina exógena: en estos casos, la administración de triyodotironina, así como ciertos fármacos como mitotano (utilizado en el tratamiento del carcinoma suprarrenal) o bexaroteno (fármaco retinoide utilizado en linfomas cutáneos), pueden suprimir de forma significativa la producción endógena de TSH, generando un cuadro de hipotiroidismo central aparente, que es funcional y reversible al suspender el tratamiento.
Insuficiencia suprarrenal secundaria inducida por fármacos
Los glucocorticoides exógenos, como parte de tratamientos prolongados o a altas dosis, inhiben el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal mediante retroalimentación negativa, lo que produce supresión de la secreción de ACTH y de la producción endógena de cortisol. Esta supresión puede ser significativa y prolongarse durante semanas o incluso meses después de suspender el tratamiento, especialmente si se interrumpe de forma brusca. Asimismo, el uso de megestrol, un progestágeno sintético con efectos glucocorticoides, puede inducir insuficiencia suprarrenal secundaria reversible.
Es esencial distinguir esta forma funcional de hipoadrenalismo de las causas orgánicas, como tumores hipofisarios o hipofisitis, dado que el tratamiento y el pronóstico difieren sustancialmente.
Deficiencia de hormona del crecimiento funcional o fisiológica
La deficiencia de hormona del crecimiento (GH) también puede presentarse de forma funcional o fisiológica sin que exista daño estructural hipotalámico o hipofisario. Algunos contextos en los que se observa disminución de la secreción o acción de la GH incluyen:
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Envejecimiento: la producción de GH disminuye de forma fisiológica con la edad, lo que no implica enfermedad, sino un proceso natural del organismo.
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Obesidad: en individuos con obesidad, especialmente de predominio abdominal, se observa una disminución en la secreción pulsátil de GH. Esta situación es reversible con la pérdida de peso.
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Desnutrición, ayuno prolongado o diabetes mellitus no controlada: en estas condiciones metabólicas adversas, se observa una disminución significativa de los niveles de IGF-1, que puede simular una deficiencia verdadera de GH. Sin embargo, al corregir el estado nutricional o el control glucémico, los niveles de IGF-1 pueden normalizarse.
De igual forma, la insuficiencia hepática y el hipotiroidismo no tratado pueden causar una reducción en la síntesis hepática de IGF-1, alterando su interpretación como marcador indirecto de la función de GH.
Complicaciones
Las complicaciones asociadas con el hipopituitarismo no tratado son graves y pueden poner en riesgo la vida del paciente si no se reconocen y tratan de manera adecuada. El hipoadrenalismo, cuando no se maneja adecuadamente, puede tener consecuencias catastróficas, especialmente en situaciones de enfermedad grave o estrés. Durante una enfermedad estresante, los pacientes con hipoadrenalismo no tratado pueden desarrollar síntomas de insuficiencia adrenal aguda, lo que incluye fiebre, confusión, coma y, en última instancia, muerte debido a la hiponatremia severa y el shock. Esto ocurre porque la glándula adrenal, al no ser capaz de producir suficientes glucocorticoides, no puede mantener la homeostasis del cuerpo durante el estrés físico, lo que desencadena un desequilibrio electrolítico grave y una falla multiorgánica.
Además, una hemorragia aguda en un tumor hipofisario grande, aunque rara, representa una emergencia médica crítica. Esta hemorragia, conocida como apoplejía pituitaria, puede ocurrir de forma repentina, lo que lleva a una pérdida rápida de la visión, un dolor de cabeza intenso y un cuadro de insuficiencia pituitaria aguda. Esta condición requiere una descompresión quirúrgica urgente de la sela turca para aliviar la presión sobre la glándula pituitaria y evitar daños cerebrales irreversibles. La apoplejía pituitaria es una complicación rara, pero potencialmente fatal, de los tumores hipofisarios.
Por otro lado, en pacientes con craniopharingiomas, un tipo de tumor benigno que afecta la región del cerebro cerca de la glándula pituitaria, se puede observar diabetes insípida en un 16% de los casos antes de la cirugía, y hasta en un 60% de los casos después de la cirugía. Esto se debe a que estos tumores pueden afectar la producción de hormona antidiurética (ADH) o vasopresina, lo que lleva a una incapacidad para concentrar la orina y, por lo tanto, una pérdida excesiva de agua corporal.
Otra complicación importante es la hiponatremia postoperatoria, que suele presentarse abruptamente en las primeras dos semanas después de cualquier intervención quirúrgica sobre la glándula pituitaria. Esto se debe a un posible daño al eje hipotalámico-hipofisario durante la cirugía, lo que puede interrumpir la producción de hormonas esenciales como la hormona antidiurética o los glucocorticoides. La hiponatremia resultante puede causar alteraciones en la función cerebral, convulsiones y otros problemas neurológicos graves si no se corrige a tiempo.
Finalmente, el tratamiento con radioterapia convencional para trastornos intracraneales, incluidos los tumores hipofisarios, puede tener efectos secundarios a largo plazo, como un aumento en la incidencia de accidentes cerebrovasculares isquémicos de pequeños vasos. Estos eventos pueden dañar aún más la función hipotalámico-pituitaria, lo que puede agravar o desencadenar hipopituitarismo. Además, la radioterapia aumenta el riesgo de desarrollar tumores secundarios, lo que complica aún más el manejo de los pacientes y puede empeorar el pronóstico a largo plazo.
Tratamiento
El tratamiento del hipopituitarismo es complejo y se basa en la reposición de las hormonas pituitarias deficientes para restaurar la función endocrina y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
A. Reemplazo de Corticoesteroides
El tratamiento a largo plazo con corticoesteroides es fundamental en los pacientes que presentan insuficiencia adrenal secundaria debido a hipopituitarismo. El medicamento de elección es la hidrocortisona, administrada de forma oral en dos dosis diarias: generalmente, 10–25 mg en la mañana y 5–15 mg por la tarde, adaptándose según las necesidades del paciente. También pueden utilizarse otros corticoesteroides como prednisona o metilprednisolona, dependiendo de la respuesta clínica y las características individuales del paciente, ajustando la dosificación y los horarios de administración de acuerdo con la respuesta clínica.
En estos casos, no es necesario el reemplazo de mineralocorticoides, ya que la función mineralocorticoide de las glándulas suprarrenales generalmente se conserva, y la insuficiencia adrenal se manifiesta más a menudo como una deficiencia en la producción de cortisol. El tratamiento debe ser cuidadosamente monitoreado para evitar la sobrecarga de cortisol o los efectos secundarios de un tratamiento inadecuado. Es esencial que este tratamiento se realice en un contexto de vigilancia médica, dado que un manejo inadecuado de la insuficiencia adrenal puede dar lugar a crisis adrenales graves.
B. Reemplazo de Hormonas Tiroideas
El reemplazo hormonal tiroideo con levotiroxina está indicado para corregir el hipotiroidismo, pero solo debe iniciarse después de haber evaluado adecuadamente la deficiencia de cortisol o en caso de que el paciente ya esté recibiendo tratamiento con corticoesteroides. La dosis de mantenimiento típica de levotiroxina es de aproximadamente 1,6 microgramos por kilogramo de peso corporal, lo que generalmente corresponde a 125 microgramos diarios, aunque esta cantidad puede variar considerablemente entre los pacientes, con un rango de 25–300 microgramos diarios.
Es importante señalar que la evaluación de los niveles de TSH (hormona estimulante de la tiroides) no es útil para el monitoreo de pacientes con hipopituitarismo, debido a que en estos casos la respuesta del eje hipotalámico-hipofisario puede no ser adecuada. Por lo tanto, la dosis óptima de levotiroxina se ajusta clínicamente, basándose en los síntomas del paciente y los resultados del examen físico. La mayoría de los pacientes que reciben un tratamiento adecuado de levotiroxina presentan niveles de FT4 (tiroxina libre) dentro del rango normal medio-alto. Sin embargo, algunos pacientes pueden no sentirse clínicamente eutiroideos hasta que se logran niveles ligeramente elevados de FT4, mientras que los niveles de T3 (triyodotironina) deben mantenerse dentro del rango normal bajo. En mujeres embarazadas, es necesario realizar un seguimiento frecuente de los niveles de FT4 y T4 total, ya que se suelen requerir dosis más altas de levotiroxina durante este período.
C. Reemplazo de Hormonas Sexuales y Gonadotropinas
En pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico relacionado con hiperprolactinemia, el tratamiento adecuado con agonistas dopaminérgicos puede mejorar o resolver la deficiencia hormonal. Sin embargo, en muchos casos, el reemplazo de hormonas sexuales es necesario. En mujeres con panhipopituitarismo, la deficiencia androgénica puede ser profunda, ya que existe una combinación de hipogonadismo secundario y insuficiencia adrenal. En estos casos, el tratamiento con DHEA (dehidroepiandrosterona) es común, especialmente cuando los niveles séricos de DHEA son inferiores a 400 ng/mL. La dosis típica es de 25–50 mg diarios por vía oral. Este tratamiento puede mejorar la libido, el estado de alerta, la resistencia física y el bienestar psicológico general, además de aumentar el vello púbico y axilar en las mujeres.
En hombres con oligospermia o baja producción de esperma, se puede utilizar gonadotropina coriónica humana(hCG), que es equivalente a LH, administrada por vía intramuscular en dosis de 1500–3000 unidades tres veces por semana. Tras la administración de hCG, se ajusta la dosis para normalizar los niveles séricos de testosterona. Si después de 6–12 meses de tratamiento con hCG el conteo espermático sigue siendo bajo, el tratamiento puede complementarse con follitropina beta o urofollitropinas, que son formas de FSH (hormona foliculoestimulante) utilizadas para inducir la espermatogénesis.
En pacientes con una glándula pituitaria intacta, una alternativa al tratamiento con hCG es el uso de leuprolida, un análogo de GnRH administrado de forma intermitente por infusión subcutánea. Con este tratamiento, los volúmenes testiculares suelen aumentar dentro de los primeros 5–12 meses, y en muchos casos, se observa espermatogénesis. Para los hombres con hipogonadismo secundario, el tratamiento con hCG permite alcanzar niveles séricos de testosterona más altos y más consistentes que el tratamiento con testosterona transdérmica o intramuscular.
En mujeres con problemas de fertilidad, el clomifeno, administrado en dosis de 25–50 mg diarios durante 5 días cada 2 meses, puede inducir la ovulación. La inducción de la ovulación con FSH y hCG puede aumentar la posibilidad de embarazos múltiples, por lo que debe ser realizado únicamente por profesionales con experiencia en el manejo de estos tratamientos.
D. Reemplazo de la Hormona de Crecimiento Humano (hGH)
El tratamiento con hormona de crecimiento humano (hGH) recombinante subcutánea está indicado para los adultos sintomáticos que presentan deficiencia de esta hormona. La terapia se inicia generalmente con una dosis de 0.2 mg al día(equivalente a 0.6 IU al día), administrada tres veces a la semana. La dosificación de la hGH recombinante se ajusta cada 2 a 4 semanas, aumentando en incrementos de 0.1 mg (equivalente a 0.3 IU) hasta que se alcance una respuesta clínica adecuada o hasta que aparezcan efectos secundarios. El objetivo es lograr una respuesta terapéutica satisfactoria, lo que se refleja en una mejora de los síntomas, como mayor energía, mejor función cognitiva, y reducción de la grasa visceral, así como niveles normales de IGF-1 en suero.
Si no se observa una mejora significativa en la calidad de vida o en los parámetros clínicos deseados, como la energía o la reducción de la adiposidad visceral, dentro de los 3 a 6 meses de haber alcanzado la dosis máxima tolerada, la terapia con hGH se suspende. Es importante destacar que el tratamiento con hGH puede desencadenar hipotiroidismo central, por lo que los niveles de FT4 deben ser monitoreados durante el tratamiento.
La administración de hGH recombinante es segura en mujeres embarazadas con hipopituitarismo, siempre y cuando se mantenga la dosis habitual antes del embarazo durante el primer trimestre. A partir del segundo trimestre, se recomienda reducir la dosis de manera gradual y suspenderla en el tercer trimestre. Es relevante tener en cuenta que el reemplazo de estrógenos orales puede reducir la producción hepática de IGF-1, por lo que antes de iniciar el tratamiento con hGH, se debe cambiar el estrógeno oral por estradiol transdérmico o transvaginal para optimizar la producción de IGF-1.
El tratamiento con hGH ha demostrado mejorar la calidad de vida de los pacientes, aumentando la masa muscular, reduciendo la grasa visceral y la circunferencia de la cintura, y proporcionando un mayor sentido de bienestar emocional. Sin embargo, el tratamiento a largo plazo con hGH no parece afectar la mortalidad.
Entre los efectos secundarios más comunes del tratamiento con hGH se incluyen edema periférico, rigidez de las manos, artralgias y mialgias, parestesias, síndrome del túnel carpiano, síndrome del túnel tarsiano, cefaleas, pseudotumor cerebri, ginecomastia, hipertensión y retinopatía proliferativa. También se han reportado problemas como apnea del sueño, insomnio, disnea, sudoración excesiva y fatiga. Estos efectos secundarios suelen desaparecer rápidamente después de ajustar la dosis a niveles adecuados.
El reemplazo de hGH no aumenta el riesgo de desarrollar cáncer ni favorece el crecimiento de neoplasias pituitarias o cerebrales existentes. Por lo tanto, se recomienda mantener los niveles de IGF-1 dentro del rango normal. Además, la administración de hGH está contraindicada en pacientes con enfermedades críticas, ya que el uso de dosis muy altas de hGH se ha asociado con un aumento de la mortalidad en pacientes que reciben cuidados intensivos.
Finalmente, no hay un papel comprobado para la terapia con hGH en deficiencias fisiológicas de hGH asociadas con obesidad abdominal o el envejecimiento normal.
E. Otros Tratamientos
En cuanto a los tumores pituitarios, la cirugía transesfenoidal selectiva se realiza con frecuencia para resecar masas no prolactinomas en la glándula pituitaria y los quistes de la hendidura de Rathke que causan síntomas locales o hipopituitarismo. Esta cirugía puede revertir el hipopituitarismo en un pequeño porcentaje de los casos, aunque la respuesta es variable.
En los pacientes con hipofisitis linfocítica, el tratamiento con corticoesteroides y otros inmunosupresores ha mostrado poca eficacia para revertir el hipopituitarismo, y estos tratamientos generalmente no modifican el curso de la enfermedad.
El tratamiento debe ser cuidadosamente individualizado en función de la causa subyacente del hipopituitarismo y la respuesta clínica de cada paciente. La colaboración multidisciplinaria entre endocrinólogos, neurocirujanos y otros especialistas es fundamental para asegurar el manejo óptimo de estos pacientes.
Pronóstico
El pronóstico de los pacientes con hipopituitarismo, una condición caracterizada por la insuficiencia de la función pituitaria debido a diversas etiologías, varía considerablemente según la causa subyacente, el tratamiento implementado y la respuesta del paciente al reemplazo hormonal. En términos generales, la mayoría de los pacientes con hipopituitarismo experimentan una mejora significativa en su calidad de vida cuando reciben tratamiento adecuado con reemplazo hormonal, aunque la condición en sí suele requerir un manejo a largo plazo.
En los hombres, aquellos que padecen infertilidad secundaria al hipogonadismo hipogonadotrópico, especialmente cuando se tratan con gonadotropinas como hCG (gonadotropina coriónica humana) y FSH (hormona foliculoestimulante), tienen una alta probabilidad de recuperar la espermatogénesis, particularmente si han experimentado maduración sexual normal, presentan testículos descendidos y tienen niveles basales de inhibina B superiores a 60 pg/mL. Este tratamiento permite la reactivación de la función reproductiva en la mayoría de los casos.
En mujeres menores de 40 años con infertilidad derivada de hipogonadismo hipogonadotrópico, la inducción de la ovulación suele ser exitosa, y muchas pueden concebir con el tratamiento adecuado. El uso de medicamentos como clomifeno o terapias hormonales de gonadotropinas puede resultar en una ovulación efectiva, restaurando la fertilidad en estas pacientes.
En casos donde el hipopituitarismo es causado por un tumor pituitario, el pronóstico puede ser más variable, dependiendo de la naturaleza del tumor. Los tumores productores de prolactina, conocidos como prolactinomas, suelen responder favorablemente al tratamiento con agonistas de dopamina, como la cabergolina o la bromocriptina, los cuales disminuyen la producción de prolactina y, en muchos casos, restablecen la función pituitaria. Además, los tumores no prolactinomas pueden ser tratados con resección quirúrgica selectiva, lo que puede permitir una reversión parcial del hipopituitarismo, particularmente si la resección es exitosa y no invasiva.
En algunos pacientes con hipopituitarismo asociado a engrosamiento del tallo pituitario, se han reportado casos de recuperación espontánea de la función pituitaria, aunque estos son relativamente raros. De manera similar, los pacientes que desarrollan hipopituitarismo funcional debido a ejercicio excesivo o pérdida de peso extrema pueden experimentar una reversión de la deficiencia hormonal si reducen significativamente su nivel de ejercicio y aumentan su peso corporal. En estos casos, aproximadamente la mitad de los hombres afectados logran recuperar niveles normales de testosterona en el suero.
Un caso específico de reversión espontánea se observa en pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático aislado, en los cuales alrededor del 10% de los pacientes pueden experimentar una recuperación de la función gonadal después de varios años de terapia de reemplazo hormonal, sin que se identifique una causa subyacente clara. Sin embargo, a pesar de estos casos aislados, en la mayoría de los pacientes con hipopituitarismo, la condición es generalmente permanente, lo que requiere un tratamiento de reemplazo hormonal de por vida.
Aunque el tratamiento adecuado mejora significativamente la calidad de vida de los pacientes, el pronóstico a largo plazo de los pacientes con hipopituitarismo sigue estando asociado con un mayor riesgo de mortalidad, especialmente entre mujeres y aquellos en quienes el diagnóstico se realiza a una edad temprana, pacientes con craniofaringiomas o aquellos que requieren cirugía transcraneal o radioterapia. Estos pacientes tienen un riesgo elevado debido a complicaciones derivadas de la deficiencia hormonal crónica, infecciones graves o crisis adrenales no tratadas, particularmente en aquellos con insuficiencia adrenal secundaria sin tratar.
Además, algunos tumores pituitarios, como los adenomas, pueden ser localmente invasivos, lo que puede comprometer la función de estructuras adyacentes y dificultar el tratamiento, aumentando la complejidad del manejo clínico. En cuanto a los quistes de la hendidura de Rathke, aunque suelen ser asintomáticos, pueden requerir un seguimiento endocrino, oftalmológico y de imágenes debido a la posibilidad de que crezcan o alteren la función pituitaria.
Fuente y lecturas recomendadas:
- Das L et al. Unusual and lesser-known rare causes of adult growth hormone deficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2023;37:101820. [PMID: 37704550]
- Melmed S. Pituitary-tumor endocrinopathies. N Engl J Med. 2020; 382:937. [PMID: 32130815]
- Prete A et al. Hypophysitis. Endotext [Internet]. 2021. [PMID: 30160871]
- Prodam F et al. Insights into non-classic and emerging causes of hypopituitarism. Nat Rev Endocrinol. 2021;17:114. [PMID: 33247226]
